溶栓抗凝由刀豆文库小编整理，希望给你工作、学习、生活带来方便，猜你可能喜欢“抗凝与溶栓”。
五、抗凝剂和溶栓药物
血液凝固是体内的一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使溶解的纤维蛋白变成稳定难溶的纤维蛋白（血纤维），同时出现血小板粘附、聚集，从而形成血栓。体内又同时存着抗凝物质和纤维蛋白溶解系统。在生理状态下，血凝、抗凝和纤维蛋白溶解相互平衡，既有效地防止了出血，又保持了血管内血流的畅通性。
血栓形成与栓塞是血管内介入诊疗技术的重要并发症，因此必须应用抗凝剂和抗血小板凝集药物预防血栓形成。对于已形成的血栓，可用溶栓药进行溶栓治疗。
（一）抗凝剂
1．肝素
肝素是临床介入治疗中最常使用的一种抗凝剂，它属于粘多糖，含有长短不一直链的阴离子，主要是由硫酸葡萄糖胺、硫酸艾杜糖醛酸及葡萄糖醛酸交替连接而成的多聚体。平均分子量约为20000左右，带大量负电荷。
肝素在体内或体外均有抗凝作用，对凝血过程的每一步骤几乎都有抑制作用。其抗凝原理在于肝素能激活血浆中正常成分抗凝血酶Ⅲ，促进和加速抗凝血酶Ⅲ中和、灭活凝血酶Ⅱa、Xa、Ⅻ、激汰释放酶、Ⅺa和Ⅸa等各种蛋白水解酶性凝血因子，从而阻止血液凝固。肝素在肝内被破坏，其生物半衰期有剂量依赖性。常用剂量下，静脉注射的生物半衰期为1-2小时。应用肝素时，特别是大剂量使用中，应经常测定凝血时间或部分凝血激活酶时间（PTT），作为调节剂量的指标，使PTT维持在正常值的1.5倍之内为宜。如发生严重出血，应立即停药，并缓慢地经静脉注射肝素的特殊解毒剂—鱼精蛋白。后者含有较多的精氨酸残基．具有强碱性，可同酸性肝素形成稳定的复合物，使肝素失去活性。鱼精蛋白的剂量与最后一次肝素使用量相同，1mg肝素用1mg鱼精蛋白。
诊断性血管造影时，需不需要全身肝素化，肝素化的剂量大小以及导管等器械是否用肝素盐水冲洗，肝素含量是多少等等问题，文献并无统一意见。一般用团注行全身肝素化的比例率很少，冲洗液中肝素含量为0-12000U/L。在非离子型造影剂中混合肝素者只占11％，平均剂量为5U/m1。对于凝血机制正常者，在诊断性血管造影中有必要采取以下措施：若导管、导丝在血管内停留时间超过15分钟以上，应全身低剂量肝素化，即通过导管团注3000-4000单位肝素；导管内腔应保持肝素盐水，以防止凝血，一般剂量为1-5U/m1生理盐水；用非离子型造影剂时，更应注意抗凝，或在造影剂中混合肝素，因为非离子型造影剂无抗凝作用；凡进入血管内的导管、导丝、扩张器等均应先用肝素盐水冲洗。
球囊血管成形术前，经导管团注射0.5-1.0ml/kg或5000-6000单位肝素。如遇血管痉挛，可加大肝素用量，因肝素也有一定的抗痉挛作用。球囊成形术后若出现内膜严重撕裂、远端发生栓塞或成形术部位局部血流差，除经导管作局部注射肝素外，可行静脉灌注肝素1000-10000U/h。
肝素除在引起出血、血肿、穿刺部位压迫时延长外，约1%-8％(有的报道为5-15％)的病人在使用肝素治疗后出现血小板减少。后者多见于使用肝素时间较长者，但文献也有报道仅用一次肝素涂层肺动脉导管的病例。发生的原因可能同肝素相关的抗血小板抗体有关。有些病例同时出现了血栓形成，由血小板-纤维蛋白聚集构成。肝素治疗到栓子出现的期间约为5-15天，因此有必要注视这种肝素诱发的血小板减少。
2．阿斯匹林
介入性血管造影中使用阿斯匹林是利用其抗血小板凝聚的性能。血小板具有粘附、聚集和释放生物活性物质等重要生理功能，是血栓形成过程中的决定性因素。正常情况下，血管壁存在前列腺环素，防止了血小板的粘附、聚集。当血管内皮受损，或血小板接触到外源性物质时，血小板被激活，释放出花生四烯酸，在环氧化酶的作用下，生成具有使血小板粘附、聚集和血管强烈收缩作用的血栓素TXA2，促使血栓形成。阿斯匹林与消炎痛能抑制环氧化酶，阻止或减少血栓素A2的生成，从而防止血小板粘附、聚集。因此阿斯匹林现已常规地用于预防和治疗血栓形成。阿斯匹林的剂量尚无一个理想方案，从婴儿剂量到成人剂量（100-900mg）均可能有效，一些学者推崇小剂量（100-150mg）。服用期限也无定论，一般从血管形成术前24小时开始至PTA后3-6个月。
3．华法林
该药属双香豆素衍生物，能和维生素K竞争性地与肝脏有关的酶蛋白结合，阻碍维生素K的利用而抗凝。介入放射学主要用于治疗血栓栓塞性疾病，防止血栓的形成发展，溶栓治疗术后、球囊扩张术后、留置金属支架术后的抗凝治疗。口服、肌注、静注均可，效果相同，最常用为口服。用药后12-18小时即可出现凝血酶原时间延长，作用可持续4-5日。常用剂量：一般可每3日给药1次，成人首剂为15-20mg，次日5-10mg，3日后即可维持2.5-5mg/d。
4．潘生丁
潘生丁为抗血小板凝聚药，其机制为增多血小板内环磷酸腺苷，抑制二磷酸腺苷，从而阻止血小板粘附、聚集。可应用于预防血栓形成。与阿斯匹林合用可增强抗血小板凝聚的功效。
5．低分子右旋糖酐
低分子右旋糖酐的分子量为20000-40000，它可降低血液粘度。分子吸粘在红细胞、血小板和血管内膜表面，防止红细胞、血小板的聚集和粘附，从而阻止血栓形成。血管球囊成形术后常与阿斯匹林、潘生丁等联用，以防止急性血小板粘附与聚集。
（二）溶栓药物
血栓栓塞性疾病是心脑血管病致死和致残的主要原因之一，溶栓药物的应用彻底改革了急性心、脑梗死病人的治疗。医务人员最先使用链激酶静点治疗早期急性心肌梗死，确立了溶栓药的地位。随着介入溶栓治疗的广泛开展，溶栓药己成为急性心、脑梗死的常规治疗药，也是其它血栓栓塞性疾病的常用药。到目前为止，溶栓药的发展和开发大致经历了三代： 第一代：始用于六十年代，包括链激酶（SK）和尿激酶（UK），虽然它们的溶栓作用较强，但缺乏纤维蛋白特异性，易造成严重的出血反应。此外，药物的半衰期较短，SK还对人体有抗原性，易引起过敏反应。
1．链激酶（SK）
1933年从β溶血性链球菌的培养滤液中发现了具有溶解凝血块作用的成分，并将其命名为链激酶。其分子量为45000-48000，1个单位SK相当于0.01μg蛋白质，其半衰期约30分钟。
此酶为纤维蛋白溶解剂。它本身无酶的活性，不直接激活纤维酶原，而是通过形成1:1的链激酶纤维蛋白溶酶原复合物裂解其560精氨酸及56l领氨酸肽键．形成纤溶酶，水解已形成的纤维蛋白。大剂量链激酶可被吸附和渗透到新鲜血块中，使血块从内部开始崩解，从而起到溶解血栓的作用。与此同时SK纤溶酶原复合物也缓慢地裂解，转变成SK纤溶酶复合物，纤溶酶和SK纤溶酶复合物都是纤溶酶原的强活化剂。而血浆内的纤溶酶原被激活后，可引起短暂的高纤溶酶血症，耗竭血液循环中的α2-抗纤溶酶，降解血浆的凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等。其后果是产生全身性溶栓及抗凝状态。因此SK属液相纤溶，对血块选择性差，常易出现出血副作用。
人体因常受链球菌感染，体内常有抗体存在，使用前必须先用先导剂量中和抗体，美国确定为25万单位，可中和90％的抗体。治疗剂量尚无统一标准，各作者差异很大，各个部位的剂量也有所不同。周围血管局部溶栓可以低至5000-10000U/h，冠状动脉局部溶栓可高至1500-4000U/min。一般主张使用高剂量，但要注意防止出血并发症的发生。链激酶具有抗原性，可以引起发热甚至严重过敏反应如过敏性休克等。
2．尿激酶（UK）
1951年由Wiuiams发现。尿激酶也是纤维蛋白溶解剂，是从尿中分离出的高分子丝氨酸蛋白酶，与SK一样对纤维蛋白原是非选择性的，可直接活化纤溶酶，转化为纤维蛋白溶酶原，使纤溶酶原中的精氨酸、颉氨酸化学键断裂转变为纤溶酶，使纤维蛋白水解。UK制品中含有高分子量UK（54000）及低分子量UK（33000），后者激活全身性纤溶的作用较对激活纤维蛋白上的纤溶酶原强，易引起出血。UK半衰期为14分钟左右。其优点是对新鲜血栓溶解迅速，对纤维蛋白原特异结合作用，对人体无抗原性。可用于具有高度抗链球菌抗体的病人。局部溶栓时多应用高剂量，开始先用25000U，接着以4000 U/min的速度灌注2小时，随着血栓的溶解，把剂量降为l000-2000 U/min，直至血流恢复。
链激酶、尿激酶的严重并发症为出血，常见于颅内、胃肠道和插管部位。严重出血时可注射特殊解毒剂对羧基苄胺。出血性疾患、严重高血压患者等禁用。也不宜同时使用抗凝药、抗血小板聚集药。
第二代：包括组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂尿激原（scu-PA）和对-甲氧苯甲酚纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC）等，其溶栓效果优于第一代，并具有一定程度的纤维蛋白特异性，减轻了出血副作用。此外，葡激酶正进入临床试用阶段。
1．组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）是存在于血管内皮和组织的丝氨酸蛋白酶，l985年Pennien等从人的黑色素瘤细胞培养液中，通过DNA重组技术生产出大量的t-PA，分子量为66000-72000，半衰期为6-8分钟，t-PA的结构中有两个K结构，尤其是K2对纤维蛋白血栓有特异的亲和力，在局部有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶，使纤维蛋白溶解，过多的纤溶酶则被血浆中的α2-抗纤溶酶等抑制。t-PA的这种“血凝块特异性”溶栓很少产生全身纤溶状态，也不会产生全身抗凝状态，故静脉给药也会起作用。这一特点是它与UK、SK的根本区别。t-PA无抗原性，半衰期短，临床上需大量持续给药，亦易引起出血。它的再闭塞率较高。
2．乙酰化纤溶酶原链激酶活性剂复合物（APSAC）
纤溶酶原结构中有5个环饼状结构（K结构），能结合在纤维蛋白的赖氨酸结合部位。第一个K结构对纤维蛋白的亲和力最强，为了提高SK对纤维蛋白的亲和力，可用化学方法将SK与纤溶酶原连接起来，成为复合物，以增强SK的溶栓特异性。APSAC不具活性，注入体内后，它选择性地与纤维蛋白结合；通过去乙酰化与纤溶酶原上的赖氨酸结合点形成复合物，渗入血块纤维蛋白表面，产生纤溶酶，发挥局部溶栓作用，而不导致全身纤溶亢进。APSAC半衰期长，为60分钟，对纤维蛋白有亲和力，溶解纤维蛋白的作用较强，优于SK，缺点是可被抗SK抗体所灭活，具有抗原性，可发生过敏反应。
3．单链尿激酶型纤溶酶原救活剂（scu-PA）
存在于人尿液、血液及有些培养细胞的条件培养液中，现可用基因重组方法生产。半衰期3-6分钟，无抗原性。血浆中的scu-PA与一种保护性抑制呈结合状态，而血栓中的纤维蛋白能中和这种抑制剂，从面使scu-PA活化，激活纤溶酶原。因此具有血栓选择性溶栓的特性，全身性纤溶作用小。
第三代：针对第一、二代药物的缺点如纤维蛋白特异性不高、出血倾向、体内半衰期短、使用剂量大等缺点，进行改造，以期开发出新型溶栓药。现己有突变体型，嵌合型和导向型溶栓药，但均处于前期试验阶段。
1．t-PA和scu-PA的突变型 人们对t-PA和scu-PA的分子结构进行改建制出多种突变体以提高其纤维蛋白亲和力，改善催化活动并延长其体内半衰期。如t-PA借A链与纤维蛋白结合，人们就尽力改变A链中相关区段以提高其纤维蛋白亲和力。将t-PA去掉指状结构保留K2后，制备一种t-PAΔFK3x的突变型t-PA，溶栓活力可增强3.5倍，有较长的半衰期和较低的血浆清除率。去糖基的scu-PA的纤溶活力及药代动力学特征与天然scu-PA相似，而其纤维蛋白特异性更强。此特点使其更适用于临床溶栓。
2．嵌合型溶栓剂
由于t-PA等多种分子含有数个近似独立的结构／功能区段，人们把这些分子的结构／功能区段重新组接制成新型嵌合分子，嵌合分子集多种分子的功能于一体，并能发挥单一分子无法实施的功能，如t-PA和scu-PA的嵌合体的体内溶栓效力较scu-PA明显增强，值得人们重视。
3．导向溶栓剂
是普通溶栓剂和血栓特异性抗体通过化学方法或DNA重组技术连接而成的嵌合体。它借助抗体的特异性导向作用而聚于血栓部位从而局部激活，以高效特异地溶解血栓。现已制成scu-PA-59D8有很强的纤维蛋白亲和力。Scu-PA-59D8的纤溶活力较单核scu-PA高10-50倍。由此看出导向溶栓剂的出现为血栓栓塞性疾病的治疗带来希望。
4．干扰富含血小板血栓的研究
血小板的聚集机理以及干涉此过程的药物学已熟知，但尚无解散已形成的富含血小板血栓的有效疗法。在体外血浆环境中，可迅速溶解全血块浓度的溶栓药物实际上对已形成的血小板聚集是无作用的。它提示我们，血栓中富含血小板部分比富含红细胞部分更不易溶化。因此，血栓的溶栓治疗应包括药物解散富含血小板的血栓和溶解纤维蛋白的治疗。也就是说，在溶解纤维蛋白时特异性地干扰血小板沉积可能加速血栓溶解和预防再阻塞。初步的研究提示肝素不能预防富含血小板的血栓所致的动脉阻塞。目前，抗活化血小板单抗的研究取得可喜的进展。活化血小板膜表面有两种主要标志物，即GPⅡb／Ⅲa和α颗粒膜蛋白（GMP）140。现已制成多种针对性的单抗，如：TE3、PACI、OP-G2、S12等。单抗能特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集，可抑制血栓形成。在动物血栓模型中，TE3单抗能有效地防止溶栓后再闭塞的发生。
此外，临床介入溶栓治疗中，还应用其他一些类型的溶栓药物，简要介绍如下： 1．东菱克栓酶
东菱克栓酶为新型强力溶栓改善微循环新药，成分单一，它具有分解纤维蛋白原，抑制血栓形成．具有诱发t-PA的释放，增强t-PA的作用，促进纤维蛋白溶酶的生成，减少α-PI和PAI以及溶血栓的作用，还具有降低血液粘度、抑制红细胞聚集、抑制红细胞沉降、增强红细胞变形能力、降低血管阻力等作用，以改善循环。在国外和国内已广泛应用于临床，并取得满意的疗效。
2．蚓激酶胶囊-普恩复
是以传统中医学为依据，采用现代生物化学技术从蚯蚓中分离提取的一种蛋白水解酶。传统的溶栓药仅能激活纤溶酶原转化为纤溶酶，或仅溶解纤维蛋白起到溶栓作用，而普恩复不但具有激活纤溶酶原转化为纤溶酶的作用，而且还能够直接溶解纤维蛋白，具有双重作用，且在溶栓时不发生血液失凝及出血反应。
3．葡激酶
葡激酶是金葡菌的某些菌株产生的纤溶酶原激活物，50多年前首先表现出溶栓性质。葡激酶基因己从溶源性金葡菌菌株的染色体DNA中克隆。当葡激酶加入含纤维蛋白凝块的人血浆时，它首先与凝块表面的纤溶酶反应，形成纤溶酶-葡激酶复合物，该复合物活化血栓内的纤溶酶原。纤溶酶-葡激酶复合物及与纤维蛋白结合的纤溶酶受到保护，不受α2抗纤溶酶的抑制。但一旦从血块中释放(或在血浆中产生)，它们被α2抗纤溶酶迅速抑制。这种选择性作用将纤溶酶原活化过程局限在血栓内，可防止血浆中过量纤溶酶产生、α2抗纤溶酶耗竭和纤维蛋白原降解。现己初步应用于临床，可能成为另一种有前途的溶栓剂。
4．降纤酶 降纤酶是国产蛇毒类的新型溶栓抗凝药物，采用高科技分离单一组份酶制剂，它完全去除神经毒素、出血毒素及其它有害物质。降纤酶能降解血浆纤维蛋白原，减少血小板粘附聚集，促进血管内皮细胞释放t-PA和降低PAL-I，使生成的纤维蛋白很快被清除，并能抑制红细胞聚集，缩短红细胞通过时间，从而起到降低全血粘度、改善微循环、加速血栓溶解，使阻塞的血管再通和防止血管再栓塞的作用。本药对血小板数、血小板机能、出凝血时间和血液中其它因子无影响。
参考文献
1． 郭启勇等.介入放射学[M].北京: 人民卫生出版社, 2000, 9-12.2． 汪钟, 郑植荃等.现代血栓病学[M].北京: 北京医科大学中国协和医科大学联合出版社, 1997, 523-532.3． 朱慧，刘伟，史蔚，薛宇鸣，马忠.重组人尿激酶原的体外变复性研究，生物工程学报，2000, 16(2): 150-154.4． 赵春梅，张洪涛，胡美浩.组织型纤溶酶原激活剂A链与尿激酶原B链嵌合分子的构建与表达，中国生物化学与分子生物学报，1999, 15(4): 528-531.5． 袁洪卫，林汉，朱锡霞等，抗纤维蛋白-抗尿激酶双特异性单克隆抗体的体内外溶栓效果的研究，中国医学科学院院报，1998, 20(5): 357-360.6． Collen D.Fibrin-selective thrombolytic therapy for acute myocardial infarctions [J].Circulation, 1996, 93: 857-865.7． Tebbe V, Michels R, Adgey J, et al.Randomized double-blind study comparing saruplase with streptokinase therapy in acutemyocardial infarction: the compa equivalence trial [J].J Am Coll Cardial, 1998, 31: 487-493.8． Manabu S, Nobuyoshi N.Molecular, sequencing and expreing of cDNA encoding serine protease with fibrinolytic activity from earthworm [J].Biosci Biotedmol Biochean, 2001, 65(7): 1575-1580.
急性脑梗塞动静脉溶栓治疗指南及操作流程一、动、静脉溶栓总适应症 1、急性脑梗死；2、发病4.5ｈ内（选择全身静脉内溶栓）,发病在4.5h-6h以内者（如怀疑为进展性卒中可延至12ｈ,基底动......
尿激酶溶栓知情同意书患者诊断为：1.慢性肾衰竭 尿毒症期维持性血透2.（临时/长期）中心静脉导管（动脉端/静脉端/双侧）栓塞或动静脉内瘘栓塞有溶栓适应症，无以下溶栓禁忌症（1、既往发......
关于脑梗塞溶栓治疗用药：重组人组织型纤溶酶原激活物（rt-PA），商品名：阿替普酶50mg/瓶适应症： 1。发病6小时内（最好3小时内）。2。脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变......
静脉溶栓治疗开展总结急性脑梗塞是神经系统常见病，因其致死率及致残率高，故探求治疗的方法极多，而超早期溶栓治疗是其中效果最佳的一种。因此，在缺血脑卒中出现不可逆损害前恢复......
）临床上存在高发生率、高病死率的特点。溶栓治疗因其能快速溶解阻塞肺动脉的血栓、缓解血流动力学不稳定，成为急性高危PE的主要治疗方法。溶栓治疗是近年来的研究热点。溶栓治......
