第十四章 细胞衰老、死亡与癌变由刀豆文库小编整理，希望给你工作、学习、生活带来方便，猜你可能喜欢“细胞的衰老死亡癌变”。
第十三章
细胞衰老与凋亡（cell senescence and apoptosis）
教学目的1、掌握细胞衰老与凋亡的概念
2、探讨细胞衰老及凋亡的机理
教学内容
1．细胞衰老 2．细胞死亡 3．癌细胞
计划学时及安排
本章计划3学时。
教学重点和难点
“生、老、病、死”是生命的四重奏。人类自出生总要经过生长、发育、成熟、衰老直至死亡的几个阶段，这是生命的必然规律，也是学习本章的基本思想。通过对细胞衰老和死亡的学习激励我们的学习和工作热情。
1．细胞衰老过程是细胞生理与生化反应发生变化的过程，主要表现是细胞对环境变化适应能力和维持细胞内环境恒定能力的降低。细胞衰老反映在细胞形态结构和功能上有很多变化。有关衰老的学说很多，包括遗传程序说、体细胞突变论、自由基理论等。本节的重点是学习了解衰老的主要特征和相关的学说。
2．细胞死亡有两种形式，一种为坏死性死亡，另一种为程序性死亡。本节的重点是学习和了解编程死亡与细胞坏死的一些根本区别，包括：①引起死亡的原因不同，②死亡的过程不同，③坏死的细胞裂解要释放出内含物，并常引起炎症反应，而编程死亡的细胞没有被完全裂解，所以不会引起炎症等。
3．通过对秀丽隐杆线虫程序性细胞死亡的研究揭示程序性细胞死亡是由一系列的基因控制的，并发现所有的动物细胞中蛋白酶解级联系统介导了程序性细胞死亡。这是本章的核心内容之一。4．关于癌细胞，弄清癌细胞是一种突变的体细胞，这种突变体脱离了细胞社会关于增殖和存活的控制，因此可以无限制地增殖产生肿瘤。学习和了解引起细胞癌变的原因，包括化学因素、辐射、病毒和遗传等。
癌是威胁人类健康的主要疾病之一。癌症与其它疾病的根本区别在于，癌是由一个细胞的变化引起的，与细胞的生长、发育、分化和凋亡有着十分密切的关系。研究癌变的细胞生物学机理，是御癌、治癌的基础。
教学方法 讲授法 教学过程
第一节
细胞衰老
(cellular aging或cell senescence)
●衰老的概念 ●Hayflick界限 ●细胞衰老的特征 ●细胞衰老的机理
衰老是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现, 是不可逆的生命过程。
一、Hayflick界限(Hayflick Limitation）
●概念：细胞，至少是培养的细胞，不是不死的，而是有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是Hayflick界限。
◆1961年，Leonard Hayflick 首次报道了体外培养的人的成纤维细胞(human fibroblasts)具有增殖分裂的极限。
◆癌细胞或培养的细胞系是不正常细胞，其染色体数目或形态已经不同于原先的细胞；
◆细胞的增殖能力与供体年龄有关；
◆物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的关系； ●二倍体细胞的衰老是由细胞本身决定的◆决定细胞衰老的因素在细胞内部，而不是外部的环境； ◆是细胞核而不是细胞质决定了细胞衰老
二、细胞在体内条件下的衰老
●在机体内，细胞的衰老和死亡是常见的现象，甚至在个体发育的早期也会发生 ●正常情况下终生保持分裂的细胞，其分裂能力是否随着有机体年龄的增高而下降？它们 会不会衰老？◆衰老动物体内，细胞分裂速度显著减慢，其原因主要是G1期明显延长 ◆衰老个体内的环境因素影响了细胞的增殖和衰老
◆骨髓干细胞移植实验说明随着年龄的增加，干细胞增殖速度也趋缓慢
三、衰老细胞结构的变化 ●细胞核的变化
◆体外培养的二倍体细胞，细胞核随着细胞分裂次数的增加不断增大 ◆细胞核的核膜内折（invagination）、染色质固缩化
●内质网的变化
衰老动物内质网成分弥散性地分散于核周胞质中，粗面内质网的总量似乎是减少了
●线粒体的变化
◆通常，细胞中线粒体的数量随龄减少，而其体积则随龄增大
●致密体的生成●膜系统的变化
◆衰老的细胞，其膜流动性降低、韧性减小 ◆衰老细胞间间隙连接及膜内颗粒的分布也发生变化
四、细胞衰老的分子机理 ●氧化性损伤学说
该理论认为，代谢过程中产生的活性氧基团或分子（reactive oxygen species，ROS）引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老。ROS主要有三种类型： ◆ O2-，即超氧自由基； ◆ OH-，即羟自由基；
◆ H2O2。它们的高度活性引发脂类、蛋白质和核酸分子的氧化性损伤，从而导致细胞结构的损伤乃至破坏。清除ROS，就可以延长寿命。●端粒与衰老
◆有人发现端粒长度确实与衰老有着密切的关系
●细胞衰老的特征 ■ 细胞内水分减少 ■ 色素生成和色素颗粒沉积 ■ 细胞质膜的流动性降低 ■ 线粒体发生突变■ 细胞核发生变化 ■ 细胞骨架体系发生变化 ■ 蛋白质合成降低 ●细胞衰老的机理 ■衰老的遗传程序论 ■ 衰老的损伤积累论
■ 细胞衰老的端粒假说 ■ 细胞衰老的线粒体损伤论
■ 自由基理论(free radical theory)
第二节 细胞凋亡(Apoptosis)
●细胞凋亡的概念及其生物学意义 ●细胞凋亡的形态学和生物化学特征 ●细胞凋亡的分子调控机理
一、细胞凋亡的概念及其生物学意义
●概念：细胞凋亡(Apoptosis)：又称程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)，指多细胞有机体为调控机体发育、维持内环境稳定，由基因控制的细胞主动性死亡过程。
Apoptosis的概念来自于希腊语，原意是指树叶或花的自然凋落。●生物学意义：细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进行；
自稳平衡的保持以及抵御；
外界各种因素的干扰方面都起着非常关键的作用
蝌蚪尾的消失（图），骨髓和肠的细胞凋亡，脊椎动物的神经系统的发育，发育过程中手和足的成形过程（图）。
二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征 1．细胞凋亡与坏死(necrosis)●二者的主要区别是，细胞凋亡过程中，细胞质膜反折，包裹断裂的染色质片段或细胞器，然后逐渐分离，形成众多的凋亡小体（apoptotic bodies），凋亡小体则为邻近的细胞所吞噬。整个过程中，细胞质膜的整合性保持良好，死亡细胞的内容物不会逸散到胞外环境中去，因而不引发炎症反应。相反，在细胞坏死时，细 4 胞质膜发生渗漏，细胞内容物，包括膨大和破碎的细胞器以及染色质片段，释放到胞外，导致炎症反应。2．细胞凋亡的形态学特征
◆凋亡的起始：细胞表面的特化结构如微绒毛消失，细胞间接触的消失，但细胞膜依然完整；线粒体大体完整，但核糖体逐渐从内质网上脱离，内质网囊腔膨胀，并逐渐与质膜融合；染色质固缩，形成新月形帽状结构等形态，沿着核膜分布 ◆凋亡小体的形成：核染色质断裂为大小不等的片段，与某 些细胞器如线粒体一起聚集，为反折的细胞质膜所包围。细胞表面产生了许多泡状或芽状突起，逐渐形成单个的凋亡小体
◆凋亡小体逐渐为邻近的细胞吞噬并消化 3．细胞凋亡的生化特征
◆细胞凋亡的主要特征是形成大小为180～200bp特征性的DNA ladders ◆凋亡细胞tTG（组织转谷氨酰胺酶tiue Transglutaminase）积累并达到较高水平
4．诱导细胞凋亡的因子
◆物理性因子，包括射线（紫外线， 射线等），较温和的温度刺激（如热激，冷激）等
◆化学及生物因子：包括活性氧基团和分子，DNA和蛋白质合成的抑制剂，激素，细胞生长因子，肿瘤坏死因子（TNF），抗Fas/Apo-1/CD95抗体 5．细胞凋亡的检测
◆形态学观测：染色法、透射和扫描电镜观察 ◆DNA电泳：DNA片段就呈现出梯状条带 ◆TUNEL测定法，即DNA断裂的原位末端标记法 ◆彗星电泳法（comet aay）◆流式细胞分析
根据凋亡细胞DNA断裂和丢失，采用碘化丙啶使DNA产生激发荧光，用流式细胞仪检出凋亡的亚二倍体细胞，同时又能观察细胞的周期状态。
三、细胞凋亡的分子调控机理
●线虫(C.elegans)凋亡研究发现ced3,ced4基因促进细胞凋亡，ced9基因阻止ced3/ced4的激活，抑制细胞凋亡。Ced3ICE(Interleukin-1-converting enzyme)，即Caspase1 C elegans 细胞凋亡的基因调控
哺乳类同源物是 5（1）死亡基因：ced-
3、ced-
4、ced-9。
（2）吞噬基因：参与吞噬。ced-
1、ced-
2、ced-
5、ced-
6、ced-
7、ced-8和ced-10。（3）核酸酶基因：nuc-1。
（4）某些特殊类型细胞的死亡基因：ces-
1、ces-2。细胞凋亡信号转导的两大途径：
○由死亡受体(Fas、TNFR）介导的外源途径。在这条途径中，caspase-8首先被激活；
○线粒体介导的内源途径。在这条途径中，caspase-9首先被激活。细胞凋亡后期的共同途径：Caspase的激活 ●Caspase家族与凋亡 ◆Caspase家族
·
Caspase活性位点是半胱氨酸(Cysteine)，裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，因此称为Cysteine aspartic acic specific protease，即Caspase ◆Caspases的分类
启始Caspase(Initiator)和效应Caspase(Effector)1）启始Caspases：包括-2,-8,-9,-10等，对细胞凋亡的刺激信号作出反应，启动细胞的凋亡过程；
2）效应Caspases：包括-3，-6，-7等，是在细胞凋亡过程中的具体执行者，完成对特定蛋白底物的水解。◆Caspase活化
Caspase自身以非活化的Procaspase存在，其激活依赖于其他的Caspase在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化 ◆胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径 ·凋亡信号通路
当细胞接受凋亡信号分子(Fas,TNF等)后，凋亡细胞表面信号分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白(Adaptor protein)结合，这些衔接蛋白又
募集Procaspases聚集在受体部位，Procaspase相互活化并产生级联反应，使细胞凋亡。
·下游Caspases活化后，作用底物：
裂解核纤层蛋白，导致细胞核形成凋亡小体；
裂解DNase结合蛋白，使DNase释放，降解DNA形成DNA Ladder;
裂解参与细胞连接或附着的骨架和其他蛋白，使凋亡细胞皱缩、脱落，便于细胞吞噬；
导致膜脂PS重排，便于吞噬细胞识别并吞噬。●Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡 分为两类：
抗细胞凋亡：如Bcl-
2、Bcl-xL、Al、Bcl-w、Mcl-1。促进细胞凋亡：Bax、Bak、Bcl-xS、Bik、Bad、Bid、Hrk。
◆Bcl-2是一种原癌基因，是ced-9在哺乳类中的同源物，能抑制细胞凋亡；与线粒体及内质网膜相结合；Bcl-2蛋白的羧基末端有一穿膜的结构域；Bcl-2家族成员的基因中，常常含有三个保守的Bcl-2同源区，即BH1，BH2和BH3 ◆Bcl-
2、线粒体与细胞凋亡
当Caspase8活化后，它一方面作用于Procaspase3，另一方面使Bid裂解成2个片段，其中含BH3结构域的C-端片段被运送到线粒体，与Bcl-2/Bax的BH3结构域形成复合物，导致细胞色素C释放。CytC与胞质中Ced4同源物Apaf-1(凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor)结合并活化Apaf-1，活化的Apaf-1再活化Procaspase9，最后引起细胞凋亡。◆哺乳动物细胞中发现的Apaf2即是CytC ●细胞凋亡的分子机理（图）
第三节 癌细胞(Cancer cell)
一、癌细胞的基本特征
(Fandmental feature of cancer cell)癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病。动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumor cell)。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy）。上皮组织的恶性肿瘤称癌。⒈基本生物学特征
⑴细胞生长与分裂失去控制，具有无限增殖能力，成为“永生”细胞。⑵具有扩散性
癌细胞的细胞间粘着性下降，具有侵润性和扩散性，这是癌细胞的基本特征。
在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许多原组织细胞的结构和功能
⑶细胞间相互作用改变（识别改变；表达水解酶类；产生新的表面抗原）⑷蛋白表达谱系或蛋白活性改变（胚胎细胞蛋白、端粒酶活性升高）⑸mRNA转录谱系的改变（少数基因表达不同；突变位点不同，表型多变）⑹染色体非整倍性
⒉体外培养的恶性转化细胞的特征
⑴恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能 ⑵在体外培养时贴壁性下降 ⑶失去接触抑制
⑷培养时对血清依赖性降低
⑸当将恶性转化细胞注入易感动物体内，往往会形成肿瘤
二、致癌因素
(The element which cause cancer)⒈多种理化因子致癌
⒉ DNA肿瘤病毒与RNA肿瘤病毒致癌
三、癌症产生是基因突变积累和自然选择的结果
(It is gene abrupt change accumulation and the natural selection result that the carcinoma is come into being)癌症主要是体细胞突变产生的遗传病，涉及到两大类与细胞增殖相关的基因的突变。
⒈促进细胞增殖相关基因突变：原癌基因(proto-oncogene)突变形成癌基因(oncogene)⑴原癌基因存在于细胞基因组中(c-onc)，是控制细胞生长和分裂的基因。编码多种类型的蛋白质---细胞生长和分裂的调控因子。癌基因是控制细胞生长和分裂的原癌基因的一种突变形式。
⑵这类基因功能获得性突变(显性突变)，其产物量增加或活性升高，促进细胞癌变。
⒉抑制细胞增殖相关基因突变：肿瘤抑制基因(tumor-suppreor gene)⑴抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子。抑癌基因编码的蛋白抑制细胞增殖，使细胞停留于检验点上阻止周期进程。
⑵抑癌基因发生功能丧失性突变(隐性突变)，则导致细胞周期失控而过度增殖。
⑶Rb基因突变导致视网膜母细胞瘤形成。pRb对细胞周期运转作用 ⑷P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡
⒊细胞癌变是基因突变累积和自然选择的结果，所以患者多为年长者。⒋原癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用，避免细胞癌变
四、癌症能治疗吗？
(Could the carcinoma be treatd ?)⒈传统思路是手术、放疗、化疗 ⒉癌症治疗新方案
⑴免疫治疗(Immunotherapy)⑵基因治疗(Gene therapy)⑶抑制癌症促进蛋白的活性 ⑷抑制肿瘤血管形成
复习与思考题：
1．细胞凋亡的概念、形态特征及其与坏死的区别。2．凋亡的基本途径。3．衰老的特征是什么？
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