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20070403
化药药物评价>>化药质量控制
对眼用制剂灭菌工艺的思考
宁黎丽
审评三部 宁黎丽
摘要：眼用制剂作为直接用于眼部、发挥治疗作用的制剂，其质量、安全性方面的要求不同于其他外用制剂，2005版中国药典二部附录中规定各类眼用制剂均应为无菌制剂。本文对眼用制剂重要制备工艺——灭菌工艺的必要性、重要性进行了介绍，并对目前申报资料中存在的一些问题进行了探讨。关键词：眼用制剂、无菌制剂、灭菌工艺
眼睛作为人体重要的感觉器官，对人们的生活、学习、工作担负着重要的作用；眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的制剂，其质量、安全性方面的要求不同于其他外用制剂；2005版中国药典二部附录中明确规定各类眼用制剂均应为无菌制剂。因此眼用制剂的灭菌工艺是关系到药品质量、保证患者用药安全的重要工艺步骤之一。本文对加强眼用制剂灭菌工艺的必要性
和重要性、眼用制剂申报资料中灭菌工艺存在的一些问题进行了分析和探讨。建议注册申请人在眼用制剂药学研究过程中加强灭菌工艺的研究，共同提高眼用制剂的质量和安全性。
一、加强眼用制剂灭菌工艺研究的必要性和重要性
眼用制剂由于其特殊的给药部位，目前对其质量、安全性要求不同于一般的外用制剂，已逐渐向注射剂的质量、安全性要求方向发展，其中无菌安全是眼用制剂重要的质量、安全性要求之一。2005版中国药典二部附录通则中将眼用制剂分为三大类，即液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等；并在对各类眼用制剂定义时明确指出：各类眼用制剂均应为无菌制剂。无疑这一规定明确了眼用制剂是按照无菌工艺生产的，且终产品应为无菌产品，因此加强眼用制剂的无菌要求和灭菌工艺是必要的，同时也是可行的。
2006年5月美国食品药物管理局发表声明：生产隐形眼镜的博士伦公司已决定，在全球市场上永久停止销售可能引发镰刀菌角膜感染的润明水凝护理液。此后，相继在国内隐形眼睛护理液的市场抽检中，多家品牌的护理液产品被监管部门检查出霉菌超标。2006年底，全球著名隐形眼镜护理产品公司眼力健也卷入新一轮“细菌**”；美国食品药品管理局(FDA)与美国眼力健公司(AMO)联合发出声明，宣布全球范围内召回眼力健公司的全能水润隐形眼镜多功能护理液，其中中国涉及11款。FDA表示，此次召回事件的原因是在日本销售的隐形眼镜护理液中发现了细菌；美国眼力健公司最终追查到问题出于中国生产基地四条流水线中的两条。
以上这些眼用护理液发生的一系列染菌事件，也给我们敲响了警钟；保证眼用制剂达到无菌要求，确保患者用药安全，是注册申请人和药品审评部门都必须高度关注的问题。尽管目前眼用制剂都采用无菌（或微生物限度）检查，来做为灭菌制剂质量控制的一个重要指标；但无菌（或微生物限度）检查是抽样检查，而微生物污染属非均匀污染，由于抽样的概率问题，无菌检查结果不能完全反映出样品的被污染情况。因此，保证无菌制剂的无菌不能完全依靠终产品的无菌（或微生物限度）检查结果，而是取决于生产过程中采用合理的灭菌工艺和良好的无菌保证体系。
二、眼用制剂申报资料中灭菌工艺存在的一些问题及建议
目前，眼用制剂申报资料中制备工艺叙述通常过于简单；从提供的资料中有的不能明确采用何种方法进行灭菌；有的无法判断灭菌方法是否合理。例如，部分资料中过滤灭菌方法中未明滤膜的规格，有的热压灭菌方法中未说明灭菌的温度和灭菌时间等。部分眼用制剂的灭菌方法不合理，不能保证制剂无菌性。
下面以眼用制剂中常见的滴眼剂为例，对灭菌工艺过程中存在的问题进行分析。
1、——配制的药液采用0.45um的微孔滤膜（或G3垂融玻璃漏斗）过滤，无菌灌装至滴眼剂瓶中，包装得成品。
——配制的药液采用流通蒸气灭菌30分钟，无菌灌装至滴眼剂瓶中…..灭菌工艺中采用0.45um滤膜（或G3垂融玻璃漏斗）过滤只能保证澄明度合格，不能保证无菌，即便采用无菌灌装，是否达到无菌保证水平（SAL, sterility aurance level）尚不能保证，应采用“百级环境中用0.22um的微孔滤膜过滤药液，检测合格后，在百级环境中灌装，包装得成品”。
灭菌工艺采用流通蒸气灭菌30分钟不能保证样品无菌；应按照药典灭菌方法中湿热灭菌法所要求的条件，保证无菌保证水平不得高于10－6。
2、——配制的药液采用0.22um滤膜过滤，局部万级区灌装至滴眼剂瓶中，包装得成品。
采用0.22um滤膜过滤可以保证滤液无菌，但灌装区域也应符合无菌灌装的GMP要求，应在局部百级条件下进行灌装。有的申报资料中未给出明确的灌装区条件，无法判断灭菌工艺的条件是否合理
3、用G3垂融玻璃漏斗过滤，检查澄明度，灌封于塑料滴眼剂瓶中；流通蒸气灭菌30分钟。
无菌工艺中采用G3垂融玻璃漏斗过滤和流通蒸气灭菌30分钟均不能保证样品无菌；同时，滴眼液的包装采用塑料滴眼液瓶，灌封后再采用流通蒸气灭菌30分钟，是否会对包材和药品质量产生影响？需进行相关研究。
4、有的申报资料中指出：由于眼用制剂通常采用塑料制品作为包装材料，为避免流通蒸汽灭菌引起眼用制剂包材变形，故确定采用微波灭菌的方法。从目前的文献资料和研究看，尚无明确试验资料证明微波灭菌方法的有效性。需要研发者进一步提供相关试验证明方法的有效性，证明是否可以达到无菌保证水平不得高于10－6的要求。
三、小结 药品的生产、检验、质量要求以及我们的技术审评都是为了更好的服务于患者，以临床用药安全、有效为最终目的。眼睛作为人体的重要器官，无论是哪一种眼用制剂，灭菌工艺的合理性都是确保产品质量的重要部分；都应该是研发过程中给予重视的问题。眼用制剂的包装材料目前均采用塑料制品（低密度、高密度、聚酯类），在高温下容易变型。由于包装材料的特殊性，因此眼用制剂的灭菌工艺不能采用终端灭菌工艺，需采用无菌制造工艺。例如：滴眼液较常用的工艺“百级环境中用0.22um的微孔滤膜过滤药液，检测合格后在百级环境中灌装，包装得成品”；或是“采用湿热灭菌法灭菌后，在百级环境中灌装，包装得成品”。其他眼用制剂，如眼膏剂、凝胶剂等半固体也需采用无菌制造工艺，在制备工艺及其筛选过程中要详细说明灭菌工艺的条件、是否采用无菌工艺等；根据化合物的理化性质和剂型、处方的特点，采用适宜的灭菌方法。
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