高分子材料在中药制剂中运用环糊精由刀豆文库小编整理，希望给你工作、学习、生活带来方便，猜你可能喜欢“环糊精在制剂中的应用”。
环糊精及其衍生物在药剂中的应用进展
07 资源 姚晓
关键词: 环糊精类;β-环糊精；药用制剂;应用;进展
环糊精(cyclodextrin, CD)是6个以上葡萄糖分子单元通过α-1, 4糖苷键连接而成的环状聚合体,具有空腔结构,是良好的天然合成包合材料。已知环糊精有多种同系物，常见的是a一，β一和丫CD，其中以β一CD在药剂学上应用最为广泛。美、法、德、意等国已有数十个含CD及其衍生物的药品问世，剂型有片剂(包括舌下片)、胶囊、糖丸、注射液、栓剂、口服液、口腔洗剂(含漱液)、油膏等;所涉及的药物有毗罗昔康、前列腺素El、E:、节蔡酸酷、碘、地塞米松、硝酸甘油、头抱替安、氢化可的松、伊曲康哇、氯氮革、大蒜油等〔’〕。近年来，环糊精在中药研究中的应用也较为普及和深人。近年来包合技术在医药领域中的应用日益广泛,其中应用较多的是β-环糊精(β-CD)及其衍生物。小分子药物与β-环糊精制成环糊精包合物后,能显著地改善药物理化性质,解决有些中药制剂生产中遇到的诸多困难,为药物新制剂、新剂型的发展提供了有效手段。
1环糊精的结构
1.1基于非共价结合的包合作用
环糊精的结构呈中空圆筒状,这种独特的空间三维结构是其药学应用的基础。大量分布于圆筒外侧的羟基决定了其良好的水溶特性,而圆筒内侧的非极性基团则在环糊精内部形成了一个疏水环境。这种内外侧极性迥异的性质使它在水溶液中能将疏水性分子部分或全部包嵌于中间孔穴内从而形成包合物。一般认为,环糊精与药物分子主要通过疏水性能和范德华力进行包合。但也有研究表明,水相中的环糊精还能以自身聚合体等形式与药物发生作用。由于它们之间并无共价键产生或断裂,因此包合是物理过程而非化学反应,结合于包合物内及游离在外的药物分子之间处于一种可逆的动态状态。
早在1953年,Freudenberg等就申请了第一份有关环糊精药学用途的专利,涵盖了环糊精在改善药物性质方面诸多应用,如提高水溶性及稳定性等。随着研究的不断深入,人们已不满足于仅由淀粉水解得到的几种天然环糊精。通过在葡萄糖的2,3和6位羟基上引入不同的功能性基团而获得的环糊精衍生物目前已有数千种之多。由于环糊精及其衍生物本身呈水溶性,对人体安全低毒,且不会引起免疫反应,所以在药学领域的应用日趋广泛。
CKD-732是一种新型的血管生成抑制剂,具有很强的抑制肿瘤生长活性,但因水溶性差和室温下化学性质不稳定等缺点阻碍了它的临床使用。经过2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CyD)包合后,其水溶性和稳定性均得到了显著改善。核磁共振分析显示, CKD-732的环己烷环与HP-β-CyD产生包合作用,而前者稳定性增强也归因于分子中的不稳定基团受HP-β-CyD孔穴之保护而免受外界因素的影响。对免疫抑制剂他克莫司(tacrolimus)的包合研究发现,在天然α-,β-和γ-环糊精中,β-环糊精与他克莫司的结合稳定常数最高,说明前者的孔径大小与他克莫司分子最为匹配;其衍生物二甲基-β-环糊精(DM-β-CyD)的稳定常数及增溶效果更优于母体的原因是甲基化使孔穴的疏水空间增大,进而强化了包合能力。相反,由于取代基2-羟丙基空间位阻的原因,HP-β-CyD的增溶能力不及其母体。药动学试验提示,DM-β-CyD包合物可稳定持续地释放他克莫司,在提高生物利用度同时也使血药浓度保持在较为平稳的水平。
DY-9760e是一种用于治疗急性局部缺血性休克的新型细胞保护剂,Nagase等发现,与中性HP-β-CyD相比,呈负电性的磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CyD)能与之形成更为稳定的包合物,从而显著提高药物的水溶性和光稳定性。园二色谱及核磁共振分析显示,除了SBE-β-CyD通过苯环包合DY-9760e所具有的疏水效应外,药物的阳离子基团与SBE-β-CyD的阴性取代基之间也因静电引力产生协同作用。此外,因包合的屏蔽效应,聚氯乙烯(PVC)塑料容器管对药物的吸附程度显著降低,提示SBE-β-CyD在非肠道制剂中的潜在应用前景。
Piel等研究表明,与目前市售的胶束溶液制剂相比,经HP-β-CyD或SBE7-β-CyD包合后,虽然咪康唑(miconazole)的溶解度相当,但它们能避免原有制剂中表面活性剂聚乙二醇蓖麻油所导致的过敏反应,且静脉注射后在动物体内的释放性能也无变化。事实上,药物在口服或非肠道途径进入体内后能快速从环糊精包合物中释放,其药动学的基本特性不受影响。
进一步研究显示,环糊精或其衍生物的包合能有效抑制药物的细胞毒性。如DY-9760e与SBE7-β-CyD形成稳定的包合物后显著地抑制了前者对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和对兔耳缘静脉血管的毒性作。同样,非甾体抗炎药萘普生(naproxen)的光毒性经β-环糊精包合后明显降低。由于该毒性是因萘普生光分解产生的单线态氧及自由基所致,因此推测β-环糊精对光分解产物也有包合作用。神经肌接头阻滞剂罗库溴铵(rocuroniumbromide)是麻醉医师常用的肌肉松弛药,术后为防止药物残留通常给予相应的逆转剂(如新斯的明等乙酰胆碱酯酶抑制剂),后者伴有心动过缓和恶心呕吐等不良反应。Bom等发现了一个能有效包合罗库溴铵分子的γ-环糊精衍生物(Org25969),经X射线结晶学研究证实两者在Org25969空腔内发生极为稳定的结合,从而间接阻断罗库溴铵的药理活性。体外及动物实验均显示,Org25969能快速逆转罗库溴铵引起的神经肌接头阻断作用,效果优于新斯的明,且未观察到任何毒副作用。目前Org25969作为
新药已进入临床试验阶段。
此外,通过包合作用,环糊精及其衍生物还可用于减少药物挥发、矫味矫臭以及将油性药物粉末化等方面,在此不一一列举。
1．2 基于共价结合的共轭化合物
药物与环糊精之间除了通过非共价键形成包合物外,还可以通过共价键连接形成性能稳定的共轭化合物(Conjugated compound)。
抗肿瘤药物喜树碱(camptothecin,CPT)与β-环糊精聚合物(β-cyclodextrin polymer, CDP)形成CDP-CPT共轭化合物后,不仅提高了CPT的水溶性和稳定性,抗肿瘤活性也优于未包合的CPT;裸鼠实验显示,短期给予CDP-CPT后,其抑制肿瘤生长的活性可以维持较长时间,这可能与大相对分子质量的共轭化合物不易被肾清除以及CPT在肿瘤组织中以较慢速度释放有关。
Kamada等发现,抗炎药物酮洛芬(ketoprofen, KP)通过与α-环糊精上的一个羟基共价连接后,药物在大鼠体内的释放性能发生显著改变:酮洛芬仅在结肠与盲肠定点释放,并呈典型的缓释特性;联合使用KP-α-CyD共轭化合物及其他缓释载体,可以人为控制药物释放行为,满足临床上对不同性能释药制剂的需要。
2环糊精及其衍生物在药物制剂中的应用 2.1增加药物的溶解度和溶出度
水难溶性药物与CD形成包合物，药物的脂溶性基团插入CD筒内，筒状外围多个亲水性的醇经基，使得水难溶性药物在水中的溶解度上升，而亲水性衍生物的产生为水难溶性药物的广泛应用开辟了新的途径。岩白菜素的水溶性较低，其镇咳去痰作用也受到一定影响。岩白菜素经p一环糊精包结后，溶解度增加两倍，有望提高其疗效川。
2.2提商药物稳定性
不少药物受热、湿、光、空气和化学环境的影响，容易挥发或升华而药效降低。CD将客分子包人其空腔内而起到保护性作用，外部的水分子很难与客分子的活性基团作用。即便外部条件(温度、pH、溶剂)改变仍能保持药物的稳定，李。前列腺素PgE:在40℃紫外光下照射3h，活性损失50%，6h损失大于75%，而包合物24h无损失，10d仅损失5%〔’〕。
2.3使潮解性、挥发性或液体药物粉末化
环糊精可使中药挥发油粉末化，以适应片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂等的制备。脑立清片中冰片、薄荷脑相互共熔而成勃稠液体，使颗粒流动性变差，压片时易产生松片、麻面及重量差异不合格，糖衣片在贮存期内糖衣层变色，制成包合物加人即可得到显著改善书〕。
2.4降低药物的刺激性，减少药物不良反应
用卜CD包合后可减少毗罗昔康对胃猫膜的直接的急性损伤。雷公藤是有毒植物，但具有显著的抗炎免疫抑制作用，临床应用广泛。为了克服它的毒性，利用β一CD包合，能降低其毒性，提高疗效。
2.5掩盖药物的不良气味，利于患者服用
有些药物的嗅味不佳，特别是中草药特有的异味和苦味，直接影响到患者的用药依从性。如:大蒜精油川具有特异恶臭，与卜CD制成包合物后，能明显掩盖臭味。
2.6提商药物的生物利用度
β一CD及其衍生物可提高包合物制剂的生物利用度，但要求包合常数大小适当。含有DM一日一CD(2，6一二甲基一β一环糊精)、HP一日一CD(羚丙基一β一环糊精)和β一CD的胰岛素栓剂，生物利用度分别比普通栓剂提高8，5和3倍，原因可能是因为它们改变了直肠戮膜的脂质屏障而使AUC增大。但是不适当的比例还常常会降低药物的生物利用度。动物实验表明叫噪美辛与β一环糊精形成包合物，口服血药浓度较单体高，尿排量也明显高于单体，因此可以认为包合物的生物利用度高于单体。颜耀东侧等人应用β一cD对强疏水性的齐墩果酸进行包合实验研究，比较了包合前后的溶解度和溶出速率，实验结果表明，齐墩果酸一β一CD的溶解度和溶出速率明显高于齐墩果酸，有利于提高其生物利用度。
2.7调节给药速率
目前已有大量β一CD衍生物，如HP一β一CD等，这些β一CD衍生物具有高亲水性，有利于药物在胃肠道快速溶解，常用于改善难溶性药物的生物利用度。而疏水性β一CD衍生物可用于缓释水溶性药物，这对于多肤和蛋白类药物尤为重要。wang等「’‚〕采用HP一β一CD和其它辅料开发了硝苯地平双层片。研究中，药物与HP一β一CD及非离子表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油经喷雾干燥制得一种无定型的粉末作为速释部分，既获得了初始的快速溶解又能防止放臵过程中药物的结晶增长;同时再采用不同猫度等级的经丙基纤维素作为缓释部分，控制药物从骨架材料中的释放，通过调整速释部分和缓释部分的比例获得预期目的的药物释放速率。
2.8定位给药 2.81脑靶向给药系统
设计高亲脂性药物，可以使药物定向地到达脑及类脂丰富的器官中，增加药物在靶器官中的浓度。但药物的脂溶性过大，在配臵水性注射液中必然困难重重，应用HP一β一CD作为亲脂性靶向药物的载体，是一条可行的途径。据报道，手术前静脉注射氟桂利嗦的HP一β一CD包合物，结果在切除的脑瘤组织中，药物的浓度是血浆药物浓度的10倍。
2.82特殊细胞靶向
由于细胞表面β一内酞胺酶干扰β一内酞胺类抗生素穿过细胞膜的扩散率的测定，有报道「‘，〕选择β一cD与药物形成共扼化合物，一方面能增大药物的空间体积，同时也增加药物的表面亲水性以阻止药物透过细菌外膜通道，制备了不同间隔的β一CD/抗生素共扼化合物(间隔4.7一23.7)，结果间隔在16以上者对外膜上p一内酸胺酶抑制最佳。
2.83结肠定位给药系统
依据结肠生理条件设计的口服结肠靶向释药系统(OC-DDS)近年来颇受国内外研究者关注。β一CD与药物形成的包合物易受体内物质如类脂、胆固醇的影响，在胃肠中不稳定，达不到理想的结肠靶向释药效果。对此，研究者将β一CD和药物通过共价键结合制成前药，使其在胃和小肠中不降解，而在盲结肠中被特异性的酶降解，释出药物。降解产生的小分子糖如葡萄糖、半乳糖、甘露糖等也可作为载体选择性地将药物转运至肝、结肠等特定细胞表面的糖受体。正丁酸对结肠炎、结盲肠癌等有抑制效果，但通常其吸收代谢在肠道上端，不利于结肠病变的治疗，制成oCDDS是其治疗结肠局部疾病的理想方式。Hirayam。等考察了单取代β一CD一正丁酸在大鼠肠内容物和体液中的释放。大鼠口服后，胃、小肠内容物及小肠、大肠匀浆中均未见明显的正丁酸;6h后在盲结肠内容物中产生大量正丁酸。结果表明β一CD一正丁酸前药可在大鼠盲结肠中定位释放正丁酸。
2.9促进药物吸收 黔cD衍生物(β一CDD)对药一物的稳定化和促渗透作用，改善了药物从鼻腔、直肠和眼猫膜的吸收。甲基化β一CD通过细胞旁路途径促进肤和蛋白从猫膜吸收，并靠物理屏蔽和代谢屏蔽，使药物免于破坏。DM一β一CD可促进肤和蛋白、舍瑞林、胰岛素和ACTH类似物的鼻腔吸收;促进直肠对胰岛素的吸收。β一CD用于透皮制剂，可提高药物的溶解度、稳定性和渗透性而加快吸收。如不定位甲基化β一环糊精(RM-βp一CD)将阿维酸A的溶解度由0.01mg’耐一’提高到3.35mg〃ml一’，可使其透皮吸收度提高3一4倍。
2.10在注射剂中的应用
HP一β一cD是美国FDA批准的第一个可供静脉注射的β-cD衍生物。HP一β一cD无毒，刺激性小，溶血作用很小，能增加难溶性药物溶解度，从而避免使用有机溶媒、表面活性剂和醋类。美国强生公司4O%HP一β一CD增溶的伊曲康哇口服液和静脉注射剂已上市。在注射剂中应用HP一β一CD作增溶剂和稳定剂进行研究的药物有尼莫地平、地塞米松、雌二醇、TMp和sMz、生长激素(GH)、KNI一272(治疗艾滋病药物，正进行临床前研究)及前列腺素等。磺丁基醚一汗环糊精(SBE一β一CD)是20世纪90年代由美国cydex公司开发的离子化β一CD，作为性能更为优良的药用辅料。最常见的sBE一β一cD是取代度分别为4和7的SBE4一β一CD与SBE7一β一CD。与HP一β一CD相比，它具有更好的安全性，更强的增溶与包合能力及更优的稳定性，特别是作为注射用辅料有着广阔的应用前景。目前辉瑞公司已成功开发以SBE一β一CD作为包合材料的抗精神病药Ziprasidone的注射剂并在美国、瑞典上市。
3．β-环糊精及其衍生物在中药领域中的应用 3.1增加药物的溶解度和溶出度
水难溶性药物与环糊精形成包合物,药物的脂溶性基团插入环糊精筒内,筒状外围多个亲水性的醇羟基,使得水难溶性药物在水中的溶解度上升,而亲水性衍生物的产生为水难溶性药物的广泛应用开辟了新的途径。丹皮酚具有易挥发性、水溶性差及见光易分解的特点,丹皮酚与2-羟丙基-β-环糊精形成的包合物,可增加药物的溶解度和稳定性,丹皮酚的溶解度可达到10 mg/mL,已达到注射剂的要求。以金银花挥发油为主要成分的制剂有金银花注射液、金银花露和清咽糖浆等。但挥发油成分普遍存在稳定性差、水溶性小、配制水溶液浓度低等缺点。金银花挥发油与2-羟丙基-β-环糊精形成的包合物,可增加药物的溶解度和稳定性,溶解度增加约为21倍。陈氏等实验制备得到的黄芪甲苷-羟丙基-β-环糊精包合物,达到了较为理想的增溶效果,并显著提高了其胶囊剂的溶出度。罗氏等研究表明,包合物能显著提高隐丹参酮的溶出度,包合物包结作用的热力学键力是隐丹参酮分子的羰基与羟丙基-β-环糊精分子的羟基形成氢键。
3.2提高中药制剂的稳定性
目前,环糊精在中药制剂中应用最多的是包封挥发性成分。当挥发性成分被环糊精包封后,可防止其逸散,提高制剂的稳定性。环糊精将客分子包入其空腔内而起到保护性作用,外部的水分子很难与客分子的活性基团作用。即使外部条件(温度、pH、溶剂改变)发生改变,仍能保持药物的稳定。纪氏等经稳定性实验表明,益智挥发油被β-环糊精包合后增加了其对光、热、湿的稳定性,降低了其挥发性,包合物的稳定性明显高于混合物,可见,β-环糊精可有效地防止益智挥发油的挥发、氧化变质,提高其稳定性。孟氏等稳定性试验表明,咳喘宁胶囊中挥发油β-环糊精包合物的抗光解性、热稳定性和湿稳定性明显高于物理混合物。挥发油β-环糊精包合物的挥发性明显低于混合物。可见,β-环糊精包合物可有效地防止挥发油的挥发,提高其稳定性。张氏等采用经典恒温法考察了羟丙基-β-环糊精对穿琥宁溶液稳定性的影响。结果表明,加入羟丙基-β-环糊精后,穿琥宁溶液的有效期延长。许氏通过稳定性实验表明,包合物的抗光解性、热稳定性和湿稳定性明显高于混合物。可见连翘油环糊精包合物可有效地防止连翘油的挥发,提高其稳定性。
3.3用于有效成分含量测定
利用β-环糊精与药物成分形成单分子胶束的增敏作用,用于药物含量测定。龙胆苦苷遇光、热极易分解,利用β-环糊精与龙胆苦苷包含物达到一个动态平衡,使荧光值稳定,能进行有效的含量测定。以β-环糊精为键合固定相的色谱柱能够较好地分离银杏叶提取物和银杏黄酮,优于葡聚糖凝胶。
3.4提高药物的生物利用度
β-环糊精及其衍生物可提高包合物制剂的生物利用度。肖氏等通过反相高效液相色谱法测定大鼠体内水飞蓟宾的血药浓度,进一步证明了水飞蓟素羟丙基-β-环糊精包合物可显著提高生物利用度。高氏等采用逆向混合搅拌法制备蛇床子素的β-环糊精包合物,用紫外分光光度法测定包合物中蛇床子素的含量、溶解度、溶出度,高效液相色谱法测定兔体内的血药浓度。结果表明,包合物能提高其兔体内生物利用度。
3.5减少刺激性,减轻不良反应
宋氏等采用β-环糊精将蟾酥进行包合制备成了蟾酥β-环糊精包合物,掩盖药物的不良气味,减少刺激性、降低毒性。何氏等通过将桉油进行β-环糊精包合后,不但达到了改变桉油剂型、减轻其不良反应、掩盖其刺激性的目的,且扩大了其应用范围。
3.6调节给药速率
孙氏等通过对大蒜油进行β-环糊精包合,再制成凝胶骨架缓释片,可以延长作用时间、减少用药次数、降低不良反应、提高制剂的生物利用度以及降低大蒜油对胃肠道黏膜的刺激性,比纯大蒜油具有更好的应用价值。讨 论
综上所述,随着医药现代化和工业化的进展,分子包合物的应用研究有很多报道,特别是在药剂领域的应用更令人瞩目。环糊精是改进药剂处方的有效辅料,尤其是越来越多新型环糊精衍生物的问世,其在药剂学上的应用,特别是在缓控释、透皮和黏膜给药系统及在中药制剂领域中的应用也在不断扩大和深入。环糊精及其衍生物在新型给药系统中的应用对于开发研制药物新剂型、新品种有着良好的前景,因此进一步开发研究环糊精及其衍生物在药剂学上的应用技术,具有十分重 要的意义。
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