毒理学备考复习 小抄由刀豆文库小编整理，希望给你工作、学习、生活带来方便，猜你可能喜欢“毒理学期末复习整理”。
外源化学物作用于毒效应谱spectrum of toxic effects表现：机体对外源化学物的负荷增加；意义不明的生理和生化改变；亚临床改变；临床中毒；死亡。
毒作用分类: 1.速发性或迟发性作用 2.局部或全身作用 3.可逆或不可逆作用 4.超敏反应 5.特异质反应
某特定器官成为靶器官的原因：1解剖位置和功能，毒物的吸收和排泄器官；2该器官的血液供应；3有特殊的摄入系统；4代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡；5存在特殊的酶或生化途径；6毒物与特殊的生物大分子结合；7对损伤的修复能力；8对特异性损伤的易感性。
高危人群易感性生物学基础：年龄、性别、遗传因素、营养与膳食状况、疾病、其他。
暴露特征包括暴露途径、暴露期限、暴露频率。
剂量-反应关系研究在毒理学的重要意义：1有助于发现化学物的毒效应性质；2所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；3有助于确定机体易感性分布；4是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；5是安全性评价和危险性评价的重要内容。
观察到有害作用的最低水平LOAEL;未观察到有害作用水平NOAEL
观察到作用的最低水平LOEL;未观察到作用水平NOEL
主动转运特点：1.，对结构具有特异选择性透过2.载体具有容量，存在转运极限3.竞争性抑制4.消耗能量。
生物转化酶的基本特性：广泛的底物特异性，多态性，立体选择性。
研究外源化学物毒作用机制的意义：1阐明外源化学物毒作用机制，为更清楚地解释描述性毒理学资料、评估特定外源化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、涉及危害程度较小的药物和工业化学物，以及开发对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂提供理论依据；2有利于人们对机体基本生理和生化过程以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。
毒物发挥毒性需经历4个过程：1经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；2进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用；3毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构的紊乱；4机体启动不同水平的修复机制应对毒物对机体的作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体的修复能力时，机体出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性损害。
解毒过程失效原因：1解毒能力耗竭；2解毒酶失活；3某些结合反应可被逆转；4解毒过程有时产生潜在有害副产物。
毒物对靶分子的影响:1引起靶分子功能失调（活化靶蛋白分子，抑制靶分子的功能；与靶分子结合致使蛋白质功能发生损害；可干扰DNA的模版功能）；2引起靶分子结构损坏（与内源性分子形成加合物、发生交联和断裂而改变内源性分子的一级结构；某些靶分子在外源化学物作用下引起自发性降解；可引起几种形式的DNA断裂）。
毒物引起细胞维持功能改变：细胞内部维持的损害 中毒性细胞死亡，ATP耗竭、Ca2+积蓄、ROS/RNS生成情况。原发性代谢紊乱之间互相影响。线粒体渗透性转变及其后果。细胞外部维持的损害。
毒作用影响因素：化学物因素：1.化学结构2.理化性质3.不纯物和外源化学物的稳定性；机体因素：1.物种、品系及个体的遗传学差异2.宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响；外源化学物与机体所处的环境条件1.气体条件2.季节和昼夜节律3.动物笼养形式4.外源化学物的接触特征和赋形剂；化学物的联合作用:1.非交互作用2.交互作用。
急性毒性实验的目的：1通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级；2通过观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生损害的危害性；3为后续的重复剂量、亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议；4提供毒理学机制研究的初步线索。
急性毒性试验的途径：经口、经呼吸道、经皮、注射。急性毒性替代实验：固定剂量法、急性毒性分级法、上-下移动法。
LD50的试验意义：1标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小；2计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；3为后续的重复给药毒理学实验剂量的选择提供参考；4通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息。5实验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副作用提供监测参考。
影响皮肤刺激反应的因素：1皮肤的完整性受到破坏，皮肤吸收增强；2固态受试物的物理特性；3固态受试物于干燥及溶解状态下试验结果不同；4受试物可能用于人受损伤的皮肤，受试动物的皮肤也应做相应的处理；5受试物在动物皮肤表面封闭染毒的严密程度；6实验动物的年龄性别以及不同受试部位；7个人主观判断的差异；8动物物种不同会造成皮肤反应的差异。
进行重复染毒毒性试验、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用的目的为：1观察长期接触受试物的毒性效应普、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制；2观察长期接触受试物毒性作用的可逆性；3研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应关系，从初步了解到确定NOAEL和LOAEL，为制定人类接触的安全限量提供参考值；4确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。外源化学物致突变的类型：1.基因突变：碱基置换、移码突变;2.染色体畸变:缺失、重复、倒位、易位；3.染色体数目改变：非整倍体和多倍体。
外源化学物致突变作用的机制：1.引起突变的DNA变化：碱基损伤（碱基错配、平面大分子嵌入DNA链、碱基类似物取代、碱基的化学结构改变或破坏）、DNA链受损（二聚体形成、DNA加合物形成、DNA-蛋白交联物形成DPC）；2.引起突变的细胞分裂过程改变；3.其他改变：DNA复制的高保真性、修复。
DNA损伤的修复:直接修复；切除修复；错配修复；双链断裂修复；交联修复。
常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）；微核试验；染色体畸变分析；姐妹染色单体交换试验；果蝇伴性隐性致死试验；显性致死试验；程序外DNA合成试验；单细胞凝胶电泳试验。
化学致癌机制:体细胞突变学说：1致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突变；2大多数致癌物在致突变试验中呈阳性；3DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生；4在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性；5肿瘤细胞来源于单细胞克隆；6癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分裂传给子代细胞。非突变致癌机制：1表观遗传的调控失常导致肿瘤发生；2细胞异常增生；3免疫抑制；4内分泌激素失衡；5过氧化酶体增殖剂激活受体
化学致癌物的分类方法：根据对人类和动物的致癌性分类、根据作用机制进行分类。
致畸作用机制：基因突变和染色体畸变、干扰基因表达、细胞损伤与死亡、干扰细胞-细胞交互作用、通过胎盘毒性引起发育毒性、干扰母体稳态。
致畸(发育毒性)作用机制：1.基因突变与染色体畸变2.干扰基因表达3.细胞损伤与死亡4.干扰细胞-细胞交互作用5.通过胎盘毒性引起发育毒性6.干扰母体稳态
基因组学与转录组学技术平台：差异显示反转录PCR技术、基因表达序列分析、微阵列分析、RNA干涉技术、单核苷酸多态性检测。蛋白质组学技术平台：双向凝胶电泳、生物质谱技术。
毒理基因组学研究内容：1毒作用机制研究；2化学物毒性预测；3比较毒理学研究；4混合物联合毒作用研究；5危险度评定；6表型锚定；7信息整合安全性评价的基本内容：1.毒理学实验前的准备工作：收集受试样品的相关资料2.不同阶段试验项目:I阶段为急性毒性试验和局部毒性试验；II阶段为重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验；III阶段为亚慢性毒性试验、生殖毒性试验与毒动学实验；IV阶段为慢性毒性试验和致癌试验3。人群暴露试验
联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用。
2.致突变作用：广义概念是外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。简言之，突变的发生及其过程即为致突变作用。
3.遗传毒理学：研究化学性和放射性致突变作用及人类接触致突变物可能引起的健康效应；主要研究致突变的作用机制，应用检测系统和探究致突变物，提出评价致突变物健康危害的方法。
4.染色体畸变：指染色体机构改变，是遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜适当的检查细胞有丝分裂中期的染色体来发现。细胞学检测可发现染色体断裂和由断裂所致的各种重排。作用在复制前（G1或G0期）---S期复制---染色体型畸变；作用在S期后及G2期---染色单体型畸变。5.遗传多态性：是一个衡量遗传变异的数据，即群体中多态基因的比例，多态性的标准是当一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.99时这个基因座位既是多态性。6.单核苷酸多态性（SNPS）：指染色体基因组水平上单个核苷酸变异引起DNA序列多态性，在人群中发生频率大于1%。7.危险度评定：只特定的靶机体，系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素，固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括确定伴随的不确定性。
8.不确定性：是危险性表征的重要组成部分，它定量估计了一个结果的数值范围，此种范围来源于数据的变异性和不确定性，以及用来判定暴露与有害健康作用之间关系模型的结构的不确定性。
9..危险性管理：依据危险性评估的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。
11.母体毒性（maternal toxicity）：是指化学毒性对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。在发育毒性实验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。
12.父源性发育毒性：引起父源性出生缺陷的因素通过父亲对发育个体产生的不良影响。
15.碱基置换：某一碱基配对性能变化或脱落所致的突变。转换：嘌呤-嘌呤、嘧啶-嘧啶；颠换：嘌呤-嘧啶。
19.基因库：某一物种在特定时期中能将遗传物质信息传至下一代的处于发育年龄的群体所含有的基因总和。
20.遗传负荷：某物种群体中每一个体携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平.21.直接致癌物：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。例如，各种烷化剂，其大多为亲电子反应物。22.间接致癌物：本身并不直接致癌，必须在体内代谢转化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用。
23.无机致癌物质：有些可能是亲电子剂，但有些是通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA改变，如金属镍、铬、钛或它们的盐类。
24.遗传毒性致癌物：指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。这类致癌物约占化学致癌物的大多数，因其作用机制是损伤遗传物质，故可利用遗传毒理学试验来检测这类致癌物。25.定量构效关系：就是用数学模型来定量地描述化学物的结构与生物活性的关系。
28..毒理学安全性评价：通过动物实验和对人群的观察，阐明某种物质的毒性及潜在危害，对该物质能否投放市场作出取舍决定，或提出人类安全的接触条件，即对人类使用这种物质的安全性作出评价的研究过程。
29.脂水分配系数：指外源化学物质在脂相、水相中溶解分配率。其值越高，即脂溶性高，则易透过膜，易在脂肪组织中蓄积且易通过血脑屏障侵犯CNS；反之则水溶性高，易随尿排出。
30.化学致畸作用：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称化学致癌作用。
34.胚体胎体毒性（胚体毒性）：胚体毒性：外源性理化因子对孕体着床前后知道器官形成结束时有害影响。胎体（胎儿）毒性：对孕体器官形成期结束以后的有害影响。最容易引起畸形的阶段：器官形成期。
35.肿瘤发生：指致癌剂诱导细胞的基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。
36.促长阶段：是单克隆癌细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下表型发生了改变。恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。
37.进展阶段：指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程，主要表现是自主性和异质性增加生长加速，侵袭性加强，出现浸润和转移的恶性生物学特征。
38.基因多态性：指一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.99，则这个基因具有多态性，即在群体中＞1%的部分存在各自不同的等位基因形式，其基因产物的结构和活性不同。从而产生个体易感性差异。
39.联合作用：是同时或者先后接触二种或二种以上药物对机体产生的毒性效应。
40.协同作用：指几种药物对机体的联合毒作用大于各个化合物单独对机体的毒作用的总和。如四氯化碳与乙醇对肝脏皆具有毒性，当两者同时进入机体，所引起的肝脏损害作用远比它们单独进入机体时为重。
41.加强作用：若一种药物本身对机体并无毒性，但与另一种药物同时或先后存在时可使该物质的毒性效应增加。这种作用称为加强作用。例如异丙醇对肝脏无毒性作用。但明显增强四氯化碳的肝脏毒性作用，乙醇是促癌剂。42.拮抗作用：指几种药物对机体的联合毒作用小于各个药物单独对机体的毒作用总和，凡能使另一种化学物的生物学效应减弱的物质称为拮抗物。在毒理学或药理学中，常以一种物质抑制另一种物质的毒性或生物学效应，这种作用也称为抑制作用。
43.相加作用：指几种药物对机体的联合毒作用等于每一种药物单独对机体毒作用的总和。对于化学结构比较接近，同系物，毒作用靶器官相同或作用机理类似的化学物同时存在时，易发生相加作用。
44.独立作用：指几种药物分别各自对机体产生不同的效应，其作用方式，途径和部位也不相同，彼此效应之间无影响。
45.急性毒性：机体一次或24H内多次接触大剂量的药物短期内所引起的毒性效应，毒效应包括一般行为，外观改变，大体形态变化以及死亡效应。
46.亚慢性毒作用：实验动物或人连续较长时间，接触较大剂量药物引起的中毒效应。一般为3m(1m~6m)。较大剂量应小于急性中毒的致死剂量，即最高剂量为1/20—1/5，LD50或急性阙剂量。
47.慢性毒作用：实验动物或人长期甚至终身接触低剂量的药物引起的毒性效应。“长期”是一般两年，大鼠相当于终身。
48.蓄积作用：指机体反复多次接触外源化学物质后，吸收量超过机体代谢转化量+排泄量时，则化学物或其代谢产物在体内潴留。是发生慢性毒性作用的基础。
49.物质蓄积：机体反复多次接触化学毒物后，可用化学分析方法在体内检测出物质的原型或其代谢产物。
50.功能蓄积：机体反复多次接触化学毒物后，虽不能测出物质的原型或其代谢产物，但出现了毒性作用，是机体多次接触化学毒物引起损失效应累积的结果。与物质蓄积难以严格区分。
51.发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关作用机制，发病原理，影响因素和毒性动力学等。
52.畸形：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷，可分严重畸形和轻微畸形，前者对外观，生理功能和寿命有明显影响，后者则只有轻微影响或没有影响。
53.致畸作用：环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，具有形态结构异常的作用，有化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用。54.致畸物质或致畸原：能引起畸形的环境因子。
55.化学致畸物：凡能通过母体干扰胚胎或胎儿正常发育，使其出生时具有畸形的化学物。
56.发育毒性：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。
57.管理毒理学：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。而且管理毒理学支持标准方案和新测试方法的发展，改进决策程序的科学基础
58.GLP：英文Good Laboratory Practice的缩写，是就实验室实验研究从计划实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的所有方面。
59.安全性（safety）：即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性
60.安全评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损失、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。填空：
1.危险度评定的4个阶段：危害识别、危害表征、暴露评定、危险度表征。
2.危险性管理的3要素：1，危险度评定（危险---效益评价）2，扩散和暴露控制 3，危险性监测。3.外源化学物发育毒性评价：（1.哺乳动物发育毒性试验。（2.人群流行病学调查。（3.发育毒性替代试验。（4.化学毒物结构与活性资料对完全性评价也有一定帮助。
4.根据染毒时间进行分段
5.发育毒性的初筛选和替代试验：一.体外初筛选试验方法（1.大鼠全胚胎培养（2胚胎细胞微团培养（3小鼠胚胎干细胞实验。二体外初筛选试验方法。6.致癌过程：（1引发initiation。(2促长promtion。(3进展progreion。
7.化学致癌作用：是多因素、多基因参与的多阶段复杂过程。
8.癌基因点突变是致癌基因活化的主要形式。
9.表现遗传学：不涉及DNA序列改变（1变现遗传调控失常导致肿瘤发生（2细胞异常增生（3免疫抑制（4内分泌激素失衡（5过氧化酶增殖剂激活受体。10.IARC将化学物对人类致癌性资料（流行病学调查和病例报告）和对试验动物致癌性资料分四级：①致癌性证据充分②致癌性证据有限③致癌性证据不足④证据提示缺乏致癌性。
11.化学致癌物的分类：组1：对人类是致癌物。组2：对人类是很可能或可能致癌物（组2A：对人类很可能是致癌物指对人类致癌性证据有限多试验动物是爱心证据充分。组2B对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对试验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。）组3：现有的证据不能对类致癌性进行分类。组4：人类可能非致癌物。12.常用的致突变实验：（1）细菌回复突变实验，体内试验首选，终点是基因突变。（2）微核实验MNT是体外实验首选，其终点是染色体畸变和染色体数目改变。
13.影响致癌物作用的遗传多态性是个体肿瘤易感性的决定性因素。
14.微卫星不稳性（MSI）：可作为整个基因组中DNA复制错误增多的一种指标，是肿瘤细胞基团不稳定性一项灵敏的生物学标志。
15.基因的遗传多态性的分子基础：是单核苷酸多态性（SNP）指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。
16.肿瘤流行病学调查时确定人类致癌物的唯一手段。17.哺乳动物长期致癌实验是确认动物致癌物较为可靠的方法。
18..致癌过程分为引发，促长，进展三阶段。
19.在毒理学研究中提倡的4R（或3R）原则：替代，减少，优化，(责任心)。
20.化学致突变模式：损伤一修复一突变。21.化学致癌筛选：（1）定量构效关系分析（2）遗传毒性分析（3）细胞性转化试验（4）哺乳动物致癌试验（5）促癌剂的检测（6）转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用（7）人群肿瘤流行病学研究
22.人体医学科学研究的伦理学要求建立伦理审查委员会（IRB）和知情同意原则.23.毒理学安全性评价遵循分阶段试验的原则。24.致畸作用的毒理学特点：（1）.种属、种间差异的明显性（2）致畸效应对胚胎所处阶段的依赖性（3）剂量—反应关系的复杂性。简答：
1.毒理基因组学：是研究生物体的整个基因组如何对环境有害因素发生反应的一门科学。
研究内容：基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、遗传多态学以及生物信息学等。
研究任务：利用人类基因组的资料，帮助筛选和鉴别潜在的环境毒物病在基因组水平上阐明毒作用发生的机制。研究意义：为从传统的遗传毒性检测方法到基因集群检测方法的转变提供了可能，同时将显著提高遗传损伤的检测水平和降低检测的阈值。
2.简述急性/慢性/亚慢性毒性试验的目的：㈠急性毒性实验的目的：1）求出受试物致死剂量及其它急性毒性参数，并由LD50来进行毒性分级。2）评价毒物的毒作用特征、靶器官、剂量-反应关系及对人体健康损害的危险性 3）为亚慢性、慢性毒性等毒理学实验的剂量设计和观察指标的选择等提供依据 4）为毒理学机制研究提供线索。㈡亚慢性：研究亚慢性毒性剂量-反应/效应关系，确定亚慢性毒性参数，提供安全限量参考值；观察亚慢性毒性效应谱、毒作用特点、靶器官及毒作用的可逆性；为慢性毒性实验及其他毒理学实验的剂量设计、观察指标选择性提供依据；为受试物毒性机制研究和把研究结果外推的人提供依据。㈢慢性：研究慢性毒性剂量-反应/效应关系，确定慢性毒性参数：NOAEL、阈剂量/LOAEL等，为制定人类接触时的安全限量标准提高依据；观察慢性毒性效应谱、毒作用特点、靶器官及毒作用的可逆性；为受试物毒性机制研究和把研究结果外推的人提供依据。3.发育毒性的物种差异：（1）.发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关，存在明显的物种差异。（2.）一种化学物不同物种致畸作用可能不一致，对不同动物并不一定都具有致畸作用，引起的类型也可能不同。（3）因此，在筛选致畸物时强调要用两种动物进行试验，一般选用一种啮齿类和一种非啮齿类，首选大鼠和家兔。
4.简述急性实验中的动物选择原则和要求：原则：尽量选择急性毒性反应与人近似的动物；易于饲养管理、试验操作方便的动物；繁殖能力较强，数量较大能保障供应。价格较低，易于获得的动物。要求：种属及品系：首选哺乳动物，其中以大、小鼠常用。刚成年、健康、未曾交配和受孕的动物。性别：雌雄个半。体重/年龄：在合格的饲养条件下，小动物的年龄与体重相关性较好。大鼠180-240g（8w+-）、小鼠18-25g（4-7w）。一般要求同一次试验同批动物体重变异范围不超过该批动物平均体重的20%，组内个体间体重差异小于10%，组间体重差异小于5%。
5.药物临床前安全性评价结果有哪些不确定因素：动物与人的种属差异，毒代学与毒效学不同；实验室条件与人群实际接触条件间的不一致，包括较短染毒时间向长期持续接触外推、人多途径、不同生命阶段接触量和种类等。从高剂量向低剂量外推的不准确:作用规律不一致；动物有体征无症状；实验动物数量有限。6.何为LD50？LD50有什么毒理学意义？如何获得LD50？LD50的局限性！
（1）意义：代表性好：动物死亡的频数分布情况，60-70%的死亡动物集中在LD50附近，敏感性高：典型的剂量-反应曲线为S型，LD50斜度较大，50%剂量稍有变化，即可引起死亡率的明显改变。重现性好：实验证明死亡率50%出起致死量非常一致，与LD50和LD0等相比有更高的重现性。（2）获得：了解受试化学结构和理化性质找出化学结构和基团相似的化合物毒性资料，确定预试剂量，3组动物、10/组、组距10倍，调整剂量。再次预试直至求出LD0和LD100.（3）局限性：①LD50值给予的有效信息少，实用性有限。②LD50的波动性很大③物种差异对LD50影响大。④经典急性毒性实验消耗的动物量大
7.简述药物毒作用的影响因素？（1）.药物因素：化学机构，理化性质，接触特征（2）.机体因素：种属差异，个体差异，年龄性别营养健康状况。（3）环境因素：气象条件：气温气湿气压，昼夜与季节节律动物笼养。
8.遗传学终点和成套试验项目的入选原则：遗传学终点：试验观察带的现象所反应的各种事件统称。ICPEMC于1983提出①DNA完整性改变②DNA重排或交换③DNA碱基序列改变④染色体完整性改变⑤染色体分离改变。2成套的观察项目⑴包括5类遗传学终点⑵包括多种进化程度不同的物种⑶体内和体外试验配合⑷包括生殖细胞和体细胞。
9.致突变实验与致癌试验的关系：遗传毒性致癌物：致癌、致突变；非遗传毒性致癌物：非致突变、致癌；遗传毒性非致癌物：致突变、非致癌；非遗传毒性非致癌物：非致突变、非致癌。
10.新药临床前安全性评价的基本程序有哪些：第一阶段：急性毒性试验。指在通过致死的量效曲线计算出药物的LD50、LC50或其近似值；初步筛出靶器官。第二阶段：传统致畸试验和遗传毒性试验。目的是了解药物与机体多次暴露后可能造成的潜在危害，并研究受试物是否具有遗传毒性与致畸作用。第三阶段：亚慢性毒性试验和生殖毒性试验。亚慢性毒性试验目的是为了确定较长时间内重复暴露药物所引起的毒性作用，获得亚慢性暴露的LOAEL和NOAEL，也为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供依据。生殖毒性试验用于观察药物对生殖过程的有害影响。第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的分别是检测药物与机体长期暴露所致的一般毒性作用，以确定靶细胞，获得那不行暴露的NOAEL和LOAEL；而致癌试验检测药物有无致癌作用。
11.母体毒性与发育毒性之间的关系常见的有以下几种：1.具有发育毒性，但无母体毒性，表示发育毒性有特定的机制，与母体毒性无关。如反应停。这类化学物最容易被忽略也是最危险。2.出现发育毒性也出现母体毒性，尤其是当发育毒性只在母体毒性存在时才被观察到的时候，发育效益可能是间接的，往往不具有特定的致畸机制。3.具有母体但不具有致畸作用。这类物质在妊娠期容易引起警觉避而远之。4.在一定剂量下，即无母体毒性，也不表现发育毒性。
12.生殖流行病学的意义：（1）寻找导致出生缺陷的原因，通常借助于对病例报道或对同类现象集中报道的分析获得信息。（2）通过广泛地监督世界各国的出身缺陷登记，了解出生缺陷发生的趋势。（3）引起公众关注，并保护公众健康，13.致癌实验阳性的判定标准：（1）对于对照组也出现的一种或数种肿瘤，实验组肿瘤发生率增加。（2）实验组发生对照组没有的肿瘤类型。（3）实验组肿瘤发生早于对照组。（4）与对照组比较，实验组每个动物的平均肿瘤增加。14.接触频率和期限：① 急性 ：一次或24H内多次；②亚急性：≤1月；③亚慢性 ：3个月左右；④慢性： 6月一2年；⑤吸入与皮肤途径：4h一24H。
15.化学毒物致突变的类型和后果：因突变，染色体畸变，非整倍体和多倍体。致突变的后果（1）体细胞：致癌、致畸、动脉粥样硬化、衰老及未知疾病等。不遗传。（2）生殖细胞：遗传疾病、遗传负荷增加和生殖发育毒性。可遗传
16.发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期。（1）着床前期：又称分化前期，从受精时算起，到完着床之前，其期限在人类为妊娠11-12天，啮齿类动物为前6天。一般情况下，此时很少发生特异的致畸反应。通常是未分化细胞受化学毒性物质损伤而致胚胎泡死亡，称为着床前丢失。（2）器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，知道硬腭闭合。人是妊娠3-8周，大鼠和小鼠是6-15天。家兔是6-18天，器官形成的迅速变化需要细胞增殖，移动，细胞与细胞间交互作用和形态发生的组织改造，其中细胞增殖速度极为重要。器官形成期市发生结构畸形的关键期，也叫致畸敏感期。（3）胎儿期：器官形成结束后即进入胎儿期，人类从妊娠56-58天开始，知道分娩。（4）围生期和出生后的发育期：一些功能方面的缺陷出生时不易被察觉，需要出生后继续观察一段时间。研究较多的是发育免疫毒性，神经行为发育异常和儿童期肿瘤。17.肿瘤发展各阶段的主要特征：（1）引发阶段: 体细胞突变引发细胞，致癌物的代谢，dna的修复，细胞增殖。引发细胞不具生长自主性，不是肿瘤细胞。引发剂是致癌物，大多数是致突变物，无可检测的阙剂量。作用靶主要是原癌基因和抑癌基因，引发作用不可逆且是累计的。（2）促长阶段：引发细胞增殖成癌前病变或良性肿瘤的过程，促长剂通常是非致突变物，存在阙剂量，促长阶段早期可逆，衰老，饮食，和激素可影响促长作用，可能机制：信号传导，细胞周期，凋亡等遗传外机制。（3）进展阶段：从引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程。在进展期肿瘤获得生长，侵袭和转移。核型不稳定性。进展剂可引发染色体畸变，但不一定有引发活性。进展剂导致核型不稳定性机制包括：有丝分裂装置混乱，端粒功能改变，DNA低甲基化，重组，基因异位和基因扩增。
18.发育毒性的主要表现：（1）发育生物体死亡：包括受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡（早早孕丢失），或着床后发育到某一阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排除（自然流产），晚期死亡成为死胎（2）.生长改变：一般指生长迟疑。当胚胎生成发育指标低于正常对照的均值2个标准差时，可认定为生长迟疑（3）.结构异常：指胎儿形态结构异常，即畸形（4）.功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才被发现，如听力或视力障碍，生殖功能障碍等。另外，有时把子代对某些疾病的易感性增加也归入发育毒性（5）.出生缺陷：指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括畸形和功能障碍（6）.不良妊娠结局：指妊娠后不能产生外观和机能正常的子代，包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟疑、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。
19.三段生殖毒性试验分别为：1段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）2段：胚胎—胚体毒性试验（致畸试验）3段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）。三段生殖毒性试验的名称主要根据给药时间，而不是观察的时间。设计的关键是各个生殖阶段之间不留空隙，三段生殖毒性试验受试药物的暴露时间至少有一天的重叠，并能直接或间接地评价生殖发育过程的所有阶段 20.确认人类致畸物的标准如下：（1）一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合症）的频率突然增加（2）缺陷的增加与某种已知的环境改变(如一种新药的广泛使用)相关联（3）在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种特殊环境的改变，产生有特征性缺陷的综合症（4）缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同的因子
21.致畸作用的机制：
一、基因突变于染色体畸变。
二、干扰基因的表达。
三、细胞损伤与死亡。
四、干扰细胞—细胞交互作用。
五、通过胎盘毒性引起发育毒性。
六、干扰母体稳态
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