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上海市ADR数据库中神经系统药物不良反应的信号检测 发表时间：2009-9-18 9:37:29 来源：创新医学网推荐
刘媛1 程能能1? 杜文民2 王永铭1(1 复旦大学药学院药理学教研室 上海 200032;2 上海市药品不良反应监测中心 上海 200040)LIU Yuan1, CHENG Neng-neng 1△ , DU Wen-ming2 , WANG Yong-ming1(1 Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Fudan University , Shanghai , 200032;2 Shanghai Center f or Adverse Drug Reaction Monitoring, Shanghai , 200040 , China)【摘要】 背景 在药品不良反应(ADR)监测数据库中存在大量已经明确因果关系的神经系统ADR报告,目前的ADR信号定量检测方法不区分数据库中的已知或未知报告。目的 考察已知ADR报告对ADR信号检测效率的影响,并对上海市ADR数据库进行神经系统ADR信号检测。方法 建立ADR信息库以自动判别ADR数据库中的已知ADR报告，采用PRR算法对上海市2004-2007年ADR自发呈报数据库进行信号检测，并计算可解释度以评价检出的信号。结果 1.建立了包含1261种药物,4238种药物-事件组合(drug-event combination, DEC)的神经系统ADR信息库；2.筛除已知ADR报告能提高神经系统ADR信号检出率24.64% ；3.检测计算共产生神经系统ADR信号98条，包括卡培他滨-咽下困难、吗替麦考酚酯-视觉异常、头孢他啶-精神病等值得关注的信号。结论 筛除已知ADR报告能提高神经系统ADR信号的检测效率。
Abstract Background The signal detection for adverse drug reaction(ADR)is usually based on an ADR spontaneous reporting system(SRS)database containing a considerable proportion of known ADR reports.And currently no algorithm of signal detection can generate difference in results between the known and new ADR reports.Purpose To examine the efficiency of ADR signal detection based on SRS database while known ADR reports were excluded partially or totally and to identify potential ADR signals of nervous system.Methods An ADR database of nervous system was established, which was used to remark known ADR reports from SRS automatically.ADR signals of nervous system were generated for poible hazards from proportional reporting ratios(PRR).A new measure representing the aociation between a drug and an AE was created and applied as reference to aist signal evaluation.Results 1.An ADR database of nervous system containing 1261 drugs and 4138 DECs（Drug-effect combinations）was established.2.Excluding the reports carrying only known ADRs from Shanghai SRS database above greatly improved the signal hit rate of nervous system by 24.64%.3.In total, 98 signals of nervous system were identified from Shanghai SRS database(during year 2004-2007), including Capecitabine-induced dysphagia, Mycophenolatemofetil–induced vision abnormal and ceftazidime–induced phycosis.Conclusions Excluding the reports carrying only known ADRs can improve the efficiency of ADR signal detection of nervous system.一、背景
WHO对药品不良反应(adverse drug reactions , ADRs)的定义是：在正常用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。当前，随着临床用药数量及品种的大幅增加，药物ADR的发生数量也持续上升，由药物ADR产生的药源性疾病已成为全球主要疾病之一。在所有药物ADR中，发生在神经系统的毒副作用占24.8-26.8%[1]，显著高于其它系统或组织。目前已知的引起神经系统ADR的常见药物就达40余种，其中以抗感染药物为主，尤以喹诺酮类和β-内酰胺类最为多见[2]。药品不良反应(ADR)自发呈报系统(spontaneous reporting system, SRS)是目前世界上最主要的ADR监测手段,也是目前发现ADR信号的最主要来源。目前全球范围内尚无利用数据挖掘技术，通过ADR自发呈报库数据来探索未知的神经系统ADR信号，及其相关因素的研究报道。WHO对信号的定义是:药品与不良事件(adverse event, AE)间可能存在因果关系的报告信息,这种关系是未知的或者以前的文献资料不能充分证实的[3]。我国《药品不良反应报告和监测管理办法》第十五条规定―新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应‖。第二十九条明确指出―新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应‖[4]。目前我国SRS存在的一个普遍现象是：数据库中的ADR报告有相当部分其实是已经明确因果关系、甚至已写入说明书的不良反应。如上海市2004?2007年SRS数据库中呈报者定义为―已知ADR‖的报告占全部报告数的93%以上（图 1）。这些报告的存在对于神经系统药物不良反应信号的检测产生何种影响目前尚未见报道。
图1 上海市ADR自发呈报库中呈报者定义为―已知ADR‖的报告百分比
二、方法
上海市ADR自发呈报数据库2004-2007年共收集ADR报表38518份，经过数据清理及必要信息提取后，得到包含报告号、药品通用名称及不良反应标准名称三个字段的ADR原数据集。本研究的信号检测流程如下图所示： 图2 信号检测流程图
ADR已知库的建立：根据药品说明书及相关文献建立ADR数据库，含药物名称和不良事件名称二个字段。目前该库包括1854种药物,22606种药物-不良事件组合（DEC）。
神经系统ADR已知库的建立：根据《WTO药品不良反应术语集》对药品不良反应的分类[5]，从ADR已知库中挑选出中枢及外周神经系统损害及神经紊乱两个类别的ADR，组成神经系统ADR已知库，包括4138种DEC，涉及1261种药物。
报告筛选方法：将原数据集ADR报告全部拆分为药物-不良事件组合，与已知数据库逐一比对，保留含有任一新的组合的报告的全部信息。
本研究采用的信号检测算法——PRR法是最早且最基本的信号检测算法。其基本原理是：PRR=数据库中目标药物引起目标事件的实际报告比/数据库中目标事件的背景报告比，当PRR显著大于1时,则认为该目标药物-目标事件为一信号。英国药品和保健产品管理局(medicines and healthcare products regulatory agency, MHRA)将PRR值与目标药物-目标事件报告数(a)及皮尔森卡方(?2)值三者结合起来，作为常规的ADR信号检测方法，称为MHRA法[6,7]。目前, 该方法已被荷兰的药物警戒中心, 英国的药物ADR监测系统, 世界卫生组织的药物ADR监测中心（WHO,UMC）及美国的药物ADR自发报告系统广泛应用[8]。
表1 信号检测的四格表
目标事件 其他事件 目标药物 a b 其他药物 c d MHRA法信号判别标准：PRR>2，a>2, ?2>4 其中：PRR=a(c+d)/(c(a+b))，?2=n(|ad-bc|-n/2)2/(a+b)(a+c)(b+c)(c+d), n=a+b+c+d 对于一个目标DEC而言，目标事件可能是目标药物单独引起，也可能是与目标药物联用的其他药物引起的。按报告数进行四格表的计数时，这2种情况的信号值完全相同。因此我们提出一个信号的参考指标——可解释度，其定义为含目标DEC报告中已知能引起目标事件的报告数/含目标DEC的报告总数。这一指标可作为估计信号的价值的参考，可解释度越低，目标事件可归因于目标药物的可能性就越大。
三、结果
上海市ADR自发呈报数据库2004-2007年报告共38518份，可用于信号检测计算的有效报告共38438份(即原数据集)，报告频数3以上的组合14184种，涉及药物1237种，不良事件393种。其中含有神经系统药物不良反应的报告4725份，占12.29%，出现频次最高的神经系统不良事件依次是头晕(2082)、头痛(768)、局部麻木(424)、失眠(157)与耳鸣(141)。
经总已知ADR库筛选后得到的新数据集A含有报告18182份，报告频数3以上的组合2339种，涉及药物913种，不良事件381种。
经神经系统已知ADR库筛选后得到的新数据集Ｂ含有报告37824份，报告频数3以上的组合3156种，涉及药物966种，不良事件392种。
3个数据集分别经信号检测计算与筛选，得到符合最低信号产生条件的神经系统ADR信号分别为69，72，86条。3个信号集的相互关系如下图所示：
与原数据集相比，数据集A的信号数净增24.64%，数据集B的信号数净增4.35%。因此在信号检测计算前先筛除已知ADR报告可以提高信号的检出率。数据集B与原数据集的信号集均包含的66条信号中，数据集B的信号强度大于原数据集的信号占90.91%。定向筛除已知ADR报告，即筛除与待检测信号事件相同的ADR，能有效地降低背景报告比[c/（c+d）]，有利于该事件的未知ADR信号的检出。
图 3 各信号集的相互包含关系
所有98条信号涉及不良事件19种，药物83种。下表列出了中较值得关注的10条信号，3个信号集均包含这10条信号。
表2 值得关注的重要信号
四、讨论
数据库中存在大量由其它药物(非目标药物)引起目标事件的已知ADR报告时，会使四格表中c值增大，将高估该事件的背景报告比，信号检出率下降,可能造成漏检。在检测神经系统不良反应信号时定向筛除神经系统的已知ADR就可以使四格表的c值减小，降低背景报告比，提高神经系统不良反应信号的检出率。2001年Evans等基于类似的考虑曾建议在‖检测药物致胃肠道出血的信号时，应筛除SRS中非甾体抗炎药引起胃肠道出血的报告信息‖[9]。
信号是指―药物与AE间可能存在因果关系‖的报告，因此作为信号背景的报告应该只是―药物与AE间无关联‖的报告。因此，背景报告比的数值应由因果关系不确定的可疑ADR报告计算产生[10]。筛除包括神经系统已知ADR的全部已知ADR报告后，检出率较不筛除与定向筛除相比均有提高且增幅较大。数据集B的报告数比原数据集只减少了1.60%，而数据集A减少了52.70%，原数据集中神经系统的已知ADR报告仅占全部已知ADR报告的3.03%。在检测神经系统不良反应信号时，筛除全部已知ADR报告后，不仅使四格表的c值减小，同时使四格表的b值与d值也大幅减小。一般情况下d值显著大于a，b，c值，即d值的相对减少量小于b值与c值，使信号报告比相对增大，有利于信号的检出。
本次对上海市2004?2007年SRS数据库的信号检测发现了一些值得关注的神经系统ADR信号。其中卡培他滨导致咽下困难是一种较特异的ADR。数据库种中的4例报告均为单用卡培他滨，其中3例病患分别在用药后的第2天、6天、7天出现咽下困难伴有呼吸困难，且停药后证状逐渐缓解。该药的说明书上没有列入这一ADR，而且目前国内外文献均未见这一ADR的报道，有待进一步研究。吗替麦考酚酯致视觉异的4例报告中，病患均在因尿毒症实施肾移植术后联用免疫抑制剂与强的松，其中1例还同时使用了环孢素。尿毒症患者可因长期免疫功能受损并发青光眼[11]，但库中4例报告病患在术前均无视觉异常的诊断。国内外普遍认为长期使用激素可引起白内障等视觉异常[12-13]，但蒋金根等的研究均表明视觉异常的发病率与抗排异治疗持续时间及激素应用累积量无关[14]；Fourmier等研究也证明类固醇剂型、累积量和治疗时间与白内障的形成无关[15]。目前国内外未见吗替麦考酚酯单独使用致视觉异常的报道，该药与视觉异常是否有联系还需相关的临床与实验研究。头孢他啶导致精神病在国内外均有报道，但绝大多数的报告认这一ADR较少见[16-18]。头孢他啶不易透过血脑屏障,但大剂量使用时，药物蓄积后致血药浓度升高可能会通过血脑屏障,引起精神障碍,但还需进一步论证。中成药引起的神经系统ADR如丹参酮ⅡA磺酸钠致头痛有7例报告，苦碟子致失明有3例报告，两个ADR报告都是单药报告，可解释度为0%，也值得关注与研究。参考文献
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