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1.试述内毒素休克过程中MAPK通路和NF-κB通路的激活在内毒素休克过程中的作用。
答：内毒素休克是一种系统性炎症反应，表现为发热、低血压、DIC和多器管功能衰竭等。革兰阴性菌、真菌、以及革兰阳性菌感染可导致中毒性休克。近年来对革兰阴性菌(G-)引起中毒性休克的机制已有比较深入的了解。认识到内毒素(endotoxin)及其脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)在启动体内免疫系统反应，导致中毒性休克中的重要性。Ulevitch提出了LPS介导细胞激活或细胞将LPS摄入的分子机制的学说，并被大量在体(in vivo)和离体(in vitro)实验所证实。
（一）内毒素休克过程中MAPK通路的激活
MAPKs是一个参与细胞内信号传导的蛋白激酶家族。多种细胞外刺激通过MAPK级联产生细胞反应，因此发现这些激酶参与LPS介导的细胞效应也是很自然的事情。至今已报道三种MAPK通路ERK、JNK和p38参与了LPS刺激引起的巨噬细胞激活。（1）ERK通路
ERK亚族至少包括两个亚型：ERK1和ERK2。ERK通路首先被证实在EGF、NGF和PDGF等生长因子刺激引起的细胞反应中起重要调控作用。然而，研究发现ERK通路还参与应激刺激、细菌产物、炎症介质等引起的细胞反应，表明ERK通路的激活与炎症反应也有着密切关系。ERKs可能参与了LPS处理导致的细胞因子合成的信号通路。ERK是发现的可被LPS激活的第一组MAPK。LPS刺激通过上游效应物，使ERK激活。刺激作用下Ras同Raf-1氨基末端发生相互作用，导致其在胞膜募集，并被磷酸化激活。Raf-1一旦被激活，可磷酸化MKK1(又称为MEK1)，接之使ERK磷酸化。LPS能强烈地激活所有这些MAPK。（2）JNK通路
除了被生长因子激活外，JNK通路还能被LPS、如TNF-、IL-
1、紫外线、射线、热休克、细胞外高渗及DNA变性剂等激活。目前JNK亚族已克隆了3个基因：JNK1，JNK2和JNK3，共包含至少10种剪切亚型。生长因子刺激激活JNK依赖于Ha-Ras，而TNF-和IL-1等致炎细胞因子则通过Ha-Ras非依赖性方式激活JNK。JNK被激活后，转而磷酸化转录因子c-Jun氨基末端的特定位点。c-Jun是序列特异性转录激活因子AP-1的成分之一。磷酸化的c-Jun通过诱导同源或异源二聚体形成，与AP-1位点的顺式作用元件结合而启动某些效应基因的转录。还发现其它转录因子，包括ATF2和 三元复合物因子是JNK的下游作用底物。TCF介导c-fos表达，也可影响c-Jun/fos三聚体形成，这可能影响AP-1结合活性。（3）p38 MAPK通路
p38是在鉴定巨噬细胞和前B细胞中对LPS反应，发生酪氨酸磷酸化蛋白的研究中首次分离和克隆的。在筛选抑制炎症因子生成的化合物时发现一族吡啶-异咪哒唑化合物能够明显抑制IL-1和TNF-的生成。该类化合物能够与细胞内两个非常相似的MAPK同源体结合，被称为CSBP1/2。CSAID通过与CSBP结合并抑制其激酶活性而显著减少细胞因子的生成。测序证实CSBP1/2与小鼠p38 MAPK为同一基因。除了LPS之外，生血细胞因子，如促红细胞生成素(EPO)和白细胞介素3(IL-3)、致炎细胞因子、细菌成分、紫外线照射、细胞外高渗、H2O2、热休克等刺激都能激活这条通路。（4）ERK5通路
ERK5/BMK1至今只发现了一个亚型，能被TNF-、H2O2、细胞外高渗等刺激激活，说明该通路可能也参与某些条件下的炎症反应调控。
（二）内毒素休克过程中NF-B的激活：
NF-B是一种普遍存在的转录因子。对LPS 和TNF-等各种刺激反应而上调。LPS刺激可使组织中NF-B激活，用NF-B选择性抑制剂PDTC作用可减少LPS刺激诱导的NO合成，防止内毒素休克相关的系统低血压发生，这表明NF-B在内毒素休克中具有重要的作用。而且几乎所有的内毒素休克的主要致病基因如TNF-、IL-1、IL-
6、IL-
8、iNOS和环氧合酶都包含有NF-B的启动子元件。然而C3H/HeJ LPS低反应鼠的巨噬细胞不产生TNF-，但可对LPS反应激活正常水平的NF-B，表明LPS介导的细胞效应并不能单归于NF-B的作用。
NF-B包括p50/105、p65(Rel A)、p52/100和Rel B几种蛋白，这些蛋白通过同源或异源二聚体形式产生不同的NF-B亚型。p50/p65是哺乳动物最丰富的诱导性亚型。抑制蛋白与NF-B结合使其在脑浆内以失 1 活形式存在，I-B可封闭NF-B的移核信号，阻断其核移位。I-B的32和36位丝氨酸磷酸化引发其泛化(ubiquitination)，通过蛋白酶通路导致其降解，促进NF-B核转位以调节反应性基因。最近对导致I-B磷酶化的过程进行了大量研究，发现I-B被一种大分子复合物I-B激酶(IKK)激活。该复合物包含两种蛋白IKK-1和IKK-2都具有亮氨酸拉链和螺旋-弯曲-螺旋模块，可形成异源二聚体。一旦被上游激酶激活，IKK可磷酸化I-B的32和36位丝氨酸激发其降解。最近发现的一种蛋白激酶可能负责对IKK的激活。NIK同几种MAPKKK，包括MEKK1，具有同源性。NIK与TRAF2相互作用，TRAF2是一种与p55和p75 TNF受体结合的TNF受体相关的因子，可能参与了TNF-介导的NF-B激活。另一方面，MEKK1作为JNK的上游激活物已表明能够离体或在体内激活NF-B。这可能是通过MEKK1磷酸化高分子量IKK复合物，导致泛素依赖性IK-B磷酸化，带来I-B降解和NF-B激活。LPS刺激的巨噬细胞可检测到IKK-1和IKK-2的激活。然而MEKK1在内毒素性休克中的作用以及LPS介导的NF-B激活过程中IKK的上游信号元件仍未确定。发现LPS刺激的NF-B活性既依赖于蛋白酶活性也依赖于酪氨酸激酶活性，提示LPS通过磷酸化介导I-B蛋白降解来激活NF-B。
2.钙信号通过何种机制实现其对机体多种功能调节的？
答：胞质钙作为信使对细胞各种生理活动具有广泛调控作用。早期的研究揭示, 钙在肌肉收缩, 激素、消化酶类和神经递质的释放中起重要作用;近期的研究发现, 钙参与更广泛的生理过程, 如生物膜通透性及细胞兴奋性的控制、细胞代谢、细胞形态的维持、细胞周期的调控以及生殖细胞的成熟和受精等。经典的钙信号模型假设, 细胞内游离钙浓度的升高是引起细胞功能变化的主要原因。但是, 越来越多的实验证据说明, 细胞对胞外信号产生应答反应时, 胞浆内游离钙浓度仅表现一过性升高, 很快恢复原始水平, 而细胞反应却持续很长时间, 非经典钙信号模型所能解释。钙循环、钙波和钙振荡的发现更改变了科学家对钙信号的探索视角, 从而对其作用机制有了较全面的了解。1.细胞膜上的钙运输系统 1.1 钙通道
细胞内游离钙离子浓度[ Ca2+ ] i 升高, 可触发肌肉收缩、递质释放和激素分泌等生理活动。胞外钙离子内流是[ Ca2+ ] i 升高的主要原因之一。钙内流主要通过细胞膜上三类钙通道实现: 电压依赖性钙通道、受体操纵性钙通道和机械操纵性钙通道。1.2 钙泵和Na+ / Ca2+ 交换子
细胞兴奋时, 钙进入细胞。虽然细胞内存在多种钙缓冲系统, 但从胞外流入的钙终究必须排至胞外才能维持细胞的正常活动。行使钙外流功能的是存在于细胞膜上的两种蛋白: 钙泵和钠/ 钙交换子。细胞处于静息状态时, 钙外流主要由钙泵承担, 当细胞受刺激引起钙内流增加后, 钠/ 钙交换子活动增强, 快速将细胞内多余钙排除。
2.细胞质中钙缓冲系统
细胞质中存在多种可溶性钙结合蛋白(calcium-binding protein, CaBP), 能对胞质游离钙离子浓度变化作出快速反应, 起着重要的钙缓冲作用。3.钙池膜上的钙运输系统 3.1 钙通道与钙释放
细胞中最主要的钙池是内质网(ER)/ 肌浆网(SR)。ER/ SR 以两种方式释放钙: 磷酸肌醇介导的钙释放和电压介导的钙释放
3.1.1 IP3 受体介导的钙释放。IP3 作为第二信使,通过调节IP3 敏感钙池(IP3-sensit iv e calciumpool , 2 IsCaP), 在多种细胞活动中起重要作用。IP3 在质膜上产生后很快扩散到胞质中。3.1.2 兰诺定受体介导的钙释放细胞内还存在IP3
CICR 理论的要点是: 肌膜去激化引起的钙内流使胞质内Ca2+ 浓度升高, 激活SR 释放储存钙, 从而引起肌肉收缩。3.2 钙泵
在外分泌腺细胞的IisCaP 膜上存在一种对钒酸盐敏感的钙泵, 将胞质中的Ca2+ 摄入钙池内。3.3 H+ / Ca2+ 交换子
在外分泌腺细胞的IsCaP 膜上有多种类型氢泵, 它们可以消耗AT P, 将胞质中的H+摄入钙池中, 形成钙池内外的H+ 浓度梯度。H+ 浓度梯度促使H+ / Ca2+ 交换, 使Ca2+ 被摄入IsCaP, 钙池内的H+ 外流。4.胞内钙信号作用机制 4.1 钙跨质膜循环
钙循环引起质膜下钙离子浓度增加, 激活PKC, 从而提高PKC磷酸化其它蛋白的效率。PKC 的靶分子仍然是蛋白激酶, PKC 通过一系列蛋白激酶的级联作用, 使多种蛋白质磷酸化, 从而介导持久性的细胞反应。4.2 钙波/ 钙振荡
钙信号常表现为时空异质性。钙波发生的典型模式是在某一点释放钙, 然后以5～100um/ s 的速度向周围传播。钙波的产生和传播是由IP3 介导的钙释放引起的。5 胞质钙信号的生物功能
细胞内钙离子浓度升高后, 即与CaM 结合, 激活多种蛋白激酶(如腺苷环化酶, 磷酸二酯酶、Ca2+ / 钙调蛋白蛋白激酶11 等)、蛋白水解酶、核酸酶等, 从而调节细胞代谢、细胞周期等。5.1 钙在细胞内吞和外排中的作用
Ca2+ 在形成内吞和外排小泡过程中有重要作用, 并且是通过Ca2+-CaM 复合体介导的。内吞和外排小泡的外部有Ca2+-CaM 结合位点。神经递质的释放就是由Ca2+-CaM介导的。5.2 钙在细胞骨架组装中的作用
Ca2+ 对细胞骨架的调节作用是通过CaM 依赖性激酶的磷酸化实现的。5.3 钙在细胞分裂和增殖中的作用
Ca2+ 在细胞有丝分裂中作用的研究较多集中在淋巴细胞。在这些细胞中, 外源植物凝集素与特异受体的结合需要Ca2+ 的存在。胞内Ca2+ 浓度增加诱发的有丝分裂也是通过CaM 介导的。5.4 钙在受精过程中的作用
精子和卵子的成熟及受精与Ca2+ 密切相关。精子进入卵细胞后引起的一个反应是卵内Ca2+ 浓度瞬间提高。Ca2+ 浓度提高首先出现于精卵融合处, 然后以波的形式传播到卵的对侧, 这种钙波对卵的活化具有重要作用。钙波之后紧随一系列重复的Ca2+ 振荡。5.5 钙在神经系统中的作用 神经系统是信号传递和整合的中心。
Ca2+ 作为一种泛在的信使, 在神经系统的信号传输以及整合调节等生理活动中扮演着不可替代的角色。神经元是一种特异分化的细胞, 人们常在神经元及其支持细胞中发现特殊的钙通道、钙库。3.举例说明蛋白质组学技术在脓毒症功能基因组学研究领域的主要作用。答：见综述“蛋白质组学在脓毒症研究中的最新进展” 4.试述免疫应答在动脉粥样硬化发生发展中的作用。答：见综述“免疫应答与动脉粥样硬化”
5.请简述内皮细胞的功能和调节机制。就你所在的专业方向，你对内皮细胞的哪种功能感兴趣，并说明该功能与你关注的疾病或病理过程的关系。
答：血管内皮细胞尚可合成与分泌多种结缔组织成分，参与一些物质代谢及其白细胞相互等，其主要功能如下七个方面：
一、血管内皮细胞的屏障功能
血管内腔表面有一层内皮细胞衣，对于血浆大分子物质具有屏障作用。另外，由于内皮细胞具有独特的结构和代谢特性，能选择性的调节小分子至超大分子物质通过血管壁。
二、抗凝与促凝作用
内皮细胞具有抗血栓形成特性，从而能保持血液流动。与此同时它还有许多促凝因素，使血管在损伤时，通过凝血和血栓形成以维护血管壁的完整性。
三、在溶解纤维蛋白中的作用
当机体血管内有血栓（包括微血栓）形成时，其溶解纤维蛋白系统（纤溶系统）则被激活，溶解和去除血栓中的纤维蛋白，防止其交连聚集而致血管阻塞。
四、参与血管运动的调节作用
血管内皮细胞能产生舒血管因子如前列环素（PGI2），强大的扩血管作用和抑制血小板聚集作用。随着年龄的增长和动脉硬化，血管内皮细胞合成PGI2的能量下降。也能分泌舒血管因子即内皮细胞衍生舒张因子（EDRF）是一氧化氮（NO），即一种内源性硝酸盐类血管扩张剂。EDRF能弥散到血管平滑肌细胞，通过刺激鸟苷酸环化酶增加CGMP含量而发挥松驰动脉平滑肌的作用。血管内皮细胞能产生缩血管因子即内皮素（ET），使血管平滑肌张力增加，血管收缩，导致高血压、动脉粥样硬化等疾病。
五、与血小板的相互作用
血小板的粘附聚集是激发凝血和血栓形成的关键性因素，正常的血管内皮细胞具有抗血小板粘附和聚集的作用。当受到血流紊乱、机械损伤、高脂血症等因素的影响，内皮细胞结构被破坏，如暴露出内皮下层组织，便会引起血小板的活化，释放出血小板因子4（PF4）和β-血小板球蛋白（β-TG），从而促发血栓形成。
六、与白细胞的相互作用
主要是指白细胞从血液中通过血管内皮迁移到组织中去。在急性炎症的情况下，中性粒细胞粘附到内皮细胞上，白细胞先迁移后渗出，然后向血管外迁移。而内皮合成的PGI2能抑制粒细胞的粘附。
七、合成和分必多种结缔组织成分
大部分内皮下的多种胶原分子是由内皮细胞合成的。内皮下结缔组织的重要成分蛋白多糖、弹性蛋白等也是由内皮细胞分泌的。在组织修复过程中，主要由Ⅳ型胶原组成的内皮下基膜对内皮细胞的再生起诱导作用。由内皮细胞合成的纤维结合蛋白、凝血酶敏感蛋白等粘连蛋白则能调节细胞与细胞或基质间的粘附和结合。因此，内皮细胞在维持血管壁的完整性方面起着重要作用。
总之，血管内皮细胞是一类功能复杂的细胞，其活跃地参与血小板功能调节，血浆促凝因子的激活、活化的凝血因子的清除及纤溶过程，并通过其产生的ET、EDRF等血管活性物质以调节血管张力，维持正常的血液流变性。一旦血管内皮细胞受损，则必然影响甚至破坏内皮细胞正常的生物学功能。一方面会增加其通透性而失去屏障功能，另一方面则会产生较多的促栓物质及抗凝物质的减少，导致各种血栓性疾病的发生。
调节机制见“内皮细胞间黏附连接调节机制的研究进展”
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