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关于含麻醉药品复方制剂管理的通知
国食药监安[2004]71号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
含麻醉药品复方制剂作为镇痛药在世界各国医疗实践中被广泛应用。1986年我国批准了第一个含可待因的复方制剂用于镇痛治疗，此后又陆续批准了含右丙氧酚、羟考酮等一些含麻醉药品复方制剂用于镇痛治疗。这些药品在我国上市以后取得了较好的医疗效果。为满足广大疼痛患者对镇痛治疗的医疗需求，根据《麻醉药品管理办法》的规定，参照联合国麻醉品管制局关于含麻醉药品复方制剂的管制原则，并结合我国对含麻醉药品复方制剂药物依赖性流行病学调查结果，现对含麻醉药品复方制剂(口服固体制剂)管理事宜通知如下：
一、口服固体制剂每剂量单位含可待因（Codeine）以含可待因碱计不超过15mg，且该制剂中不含其它列入特殊管制药品的复方制剂按处方药管理。
二、口服固体制剂每剂量单位含双氢可待因(Dihydrocodeine)以含双氢可待因碱计不超过10mg，且该制剂中不含其它列入特殊管制药品的复方制剂按处方药管理。
三、口服固体制剂每剂量单位含羟考酮(Oxycodone)以羟考酮碱计不超过5mg，且该制剂中不含其它列入特殊管制药品的复方制剂按处方药管理。
四、口服固体制剂每剂量单位含右丙氧酚(Dextropropoxyphene)以右丙氧酚碱计不超过50mg，且该制剂中不含其它列入特殊管制药品的复方制剂按处方药管理。
五、生产符合上述规定复方制剂的药品生产企业，请于6月30日之前将该药品修改后的“说明书”、“标签”样稿报我局备案。
六、本通知下达之前已进入药品流通、使用环节且符合上述规定的含麻醉药品复方制剂，按原管理规定在药品有效期内用完为止。
七、请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)将本通知转发至辖区内有关药品生产、经营、使用单位。
八、本通知1-4条款中规定特殊管制的药品系指麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品及兴奋剂。
九、本通知自2004年7月1日起施行。
国家食品药品监督管理局
二○○四年三月十九日
正确区分麻醉药与麻醉药品
笔者在工作实践中发现，许多人对麻醉药和麻醉药品的区别不是很清楚，常常将两者混淆，给工作带来不便。现将两者的区别简析如下，与同仁交流。
麻醉药是指能使整个机体或机体局部暂时、可逆性失去知觉及痛觉的药物，临床常见麻醉药有麻醉乙醚（现已少用）、恩氟烷及异氟烷、氧化亚氮（笑气）、硫喷妥钠、氯胺酮、利多卡因、普鲁卡因、丁卡因等。这些药品虽然具有麻醉作用，但不会成瘾，其中氯胺酮属于第一类精神药品，具有一定的精神依赖性。麻醉药品是指对中枢神经有麻醉作用，连续使用后易产生生理依赖性和精神成瘾性，能导致瘾癖的药物，如吗啡、哌替啶（度冷丁）、可待因、芬太尼、美沙酮、二氢埃托啡等。这些药品主要是从罂粟、大麻、可可豆等植物中提取出来的生物碱或由人工合成。两者有着本质的区别，麻醉药产生的是“神经麻醉”，是意识和感觉反射的暂时性麻醉，一般多次使用不会成瘾；而麻醉药品产生的是“精神麻醉”，使用后可出现愉快感，易成瘾，且一旦成瘾，停药后就会出现戒断症状，如精神萎靡、头昏乏力、流泪流涕、失眠焦虑、浑身不适等，故产生强烈的继续用药欲望。
由于麻醉药和麻醉药品有着本质的区别，故两者的用途不同。麻醉药在临床上主要用于手术的麻醉，使肌肉松弛、疼痛消失或减轻，利于手术的顺利进行；麻醉药品在临床上主要用于创伤性疼痛、内脏绞痛、手术后疼痛、晚期癌症剧痛等，作用于疼痛感觉的中枢部位，使疼痛感觉减轻，并具有镇静安抚作用，常用于手术前用药，以增强麻醉效果。麻醉药品是一把“双刃剑”，具有药品与毒品的双重身份，合理用于医疗就是药品，滥用就是毒品。例如度冷丁，临床上使用有良好的镇静止痛效果，但久用成瘾即成毒品。
不仅如此，麻醉药和麻醉药品的管理也不同。麻醉药属于一般药品，在管理上无特别要求（氯胺酮因属于第一类精神药品而除外），但在使用上要求谨慎一些；而麻醉药品属国家重点管制药，《麻醉药品和精神药品管理条例》对其种植、生产、运输、销售、使用、储存、销毁等各个环节都有详细规定，并明确了相关单位相应的法律责任，违规者将受到严肃查处。
含麻醉药品复方制剂的风险管理
摘要：含麻醉药品复方制剂是一类被临床广泛应用的含有特殊管理成分的处方药，充分认识和加强该类药品的风险管理非常必要。通过对我国含麻醉药品复方制剂管理现状的分析，探讨有关处方成分与药物依赖性、药物相互作用与不良反应、标签及说明书表述等方面存在的潜在风险，建议有关部门完善相关法规、制订临床应用指南、构建并完善处方用药风险管理体系，以保障公众用药安全。
关键词：麻醉药品；复方制剂；风险管理
Risk Management of Compound Preparations Containing Narcotic Drugs ZHAO Huai-quan
Beijing Ji Shui Tan Hospital（Beijing 100035, China)
Abstract: Compound preparations containing narcotic drugs were the prescription drugs which contain special ingredients and were widely used in clinical.It is very eential to strengthen the risk management of these drugs.According to the analysis of the present management of compound preparation containing narcotic drugs in China, we discu the potential risks of the drugs in the prescriptions, drug dependence, drug interactions, adverse drug reaction, the statements of drug labeling and instructions.We suggest related departments should improve the relevant laws and regulations, formulate guidelines for clinical application and set up the risk management system of prescription drugs to ensure the safe of drug use.Key words: narcotic drugs;compound preparations;risk management
1986年，我国批准了第一个含可待因成分的复方制剂—氨酚待因片用于镇痛治疗。此后，含麻醉药品成分的复方制剂不断增加，又陆续批准了含右丙氧酚、羟考酮等成分的复方制剂用于临床。鉴于麻醉药品是我国以及其他国家都严格管制的药品，因此，对含麻醉药品成分复方制剂的安全问题必须给予高度重视和认真对待。1 我国批准的含麻醉药品复方制剂的现状
含麻醉药品复方制剂是指其制剂中含有我国《麻醉药品品种目录》所列药物成分的复方制剂。国家食品药品监督管理局药品数据库资料显示，我国批准生产或进口的该类制剂有十余个品种，剂型包括片剂、胶囊剂、口服溶液剂和糖浆剂等。含可待因成分的复方制剂最为常用，与解热镇痛药组方用于治疗中、重度疼痛，如氨酚待因片(Ⅱ)（安度芬）含磷酸可待因15mg，对乙酰氨基酚0.3g；与袪痰平喘药组方用于镇咳，如复方磷酸可待因口服溶液(奥亭)每5mL中含磷酸可待因4.5mg，盐酸麻黄碱5mg，愈创木酚甘油醚100mg，马来酸溴苯那敏2mg。可待因的同系物羟考酮与解热镇痛药组方用于各种原因引起的中、重度急、慢性疼痛，如氨酚羟考酮片(泰勒宁)含有盐酸羟考酮5mg，对乙酰氨基酚325mg。由于针对疼痛和咳嗽等临床常见病症，这些含麻醉药品复方制剂被广泛。麻醉药品与含麻醉药品复方制剂管理的差异 2.1 我国对麻醉药品实行特殊管理
麻醉药品是指连续使用后容易产生身体依赖性，能成瘾癖的药品。我国《药品管理法》规定对麻醉药品实行特殊管理。这种管理的实施有完善的国家法规制度保障，如《麻醉药品和精神药品管理条例》、《麻醉药品、第一类精神药品管理规定》、《麻醉药品、第一类精神药品购用印鉴卡管理规定》、《处方管理办法》等。这些法律、法规和规章对麻醉药品的研制、生产、经营、使用、储存、运输和进出口管理等均作了明确的规定，严格实行许可证制度并建立健全监督机制。2.2 对含麻醉药品复方制剂实行处方药管理
我国药品分类管理制度对处方药的界定是：凭执业医师或执业助理医师处方进行调配、购买和使用的药品，其包装或标签上要有相应的警示语予以明示。医师开具处方药必须遵循科学、合理、经济的原则，医疗机构应据此建立相应的管理制度。含麻醉药品复方制剂上市之初，我国曾对其实行严格管制，氨酚待因、氨酚待因Ⅱ号等被列入《精神药品品种目录》（1996年版）；氨酚羟考酮片曾按第二类精神药品管理[1]；复方可待因口服溶液也曾按麻醉药品供应渠道供应。随着对含麻醉药品复方制剂安全性的再认识和临床治疗的需要，这些管制措施被逐渐改变。1998年5月，我国将所有含可待因止咳口服溶液列入处方药管理[2]。2004年7月，我国对4种含麻醉药品复方口服固体制剂管理作出规定[3]，即每剂量单位含麻醉药品不得超过规定限量，且不含其他列入特殊管制药品的复方制剂按处方药管理，如含可待因（Codeine）复方制剂以含可待因碱计不超过15mg，含羟考酮(Oxycodone)复方制剂以羟考酮碱计不超过5mg。至此，这些含麻醉药品复方制剂由特殊管制药品转化为处方药管理，改变了药品管理状态，不再按特殊管理药品进行许可和监督。含麻醉药品复方制剂的风险及其管理的重要性
麻醉药品具有明显的两重性，一方面有很强的镇痛等作用，是医疗上必不可少的药品；另一方面不规范地连续使用又易产生依赖性，若流入非法渠道则成为毒品，造成严重的社会危害。含麻醉药品复方制剂由特殊管理药品转化为处方药，目前存在药物依赖性、药物相互影响与不良反应、标签及说明书表述方面的潜在风险。3.1药物依赖性的潜在风险
含麻醉药品复方制剂与麻醉药品单方制剂比较，其所含麻醉药品成分的含量并不低。如盐酸羟考酮控释片每片5mg，其复方制剂氨酚羟考酮片也含有盐酸羟考酮5mg，且为常释剂型。在用法用量方面，前者每12小时服用1次，后者每6小时服用1次，两者用药剂量均可视患者的疼痛程度与耐受情况掌握，虽然“吗啡使用无极量”，但对乙酰氨基酚的封顶效应限制必须重视。就药物剂型、用法用量和易获得性而言，含麻醉药品复方制剂可能产生的滥用风险较大。另一方面，含麻醉药品复方制剂其他成份对依赖性的潜在影响也不容忽视，如复方磷酸可待因口服溶液中含有的可待因，大量使用可刺激大脑产生兴奋感，出现病态性嗜好等依赖性反应，处方中的麻黄碱成分也可起到类似作用。我国少数地区也曾发生过复方可待因口服溶液的滥用问题。3.2药物相互影响及不良反应的潜在风险
含麻醉药品复方制剂多以对乙酰氨基酚辅以一种口服阿片类药物(可待因、氢可酮、羟考酮)组方,期望获得高于单一药物以双倍剂量给药的叠加镇痛效应，或组方药物产生的不良反应少于给予单一组分等效剂量所产生的不良反应。但实际情况是，药物本身及相互作用的影响不容忽视，如果使用不当，对乙酰氨基酚依然是一个非常有害的药物，长期服用可导致严重的肝损害 [4]。一些含麻醉药品的口服液体制剂中还含有麻黄碱成分。据报道[5]，截至2004年FDA已收到800多例含麻黄碱的非处方药引起的心脑血管和神经方面的问题。因此，复方制剂成分之间相互作用和不良反应的潜在风险需进一步研究和评价。3.3 标签及说明书表述的潜在风险
通过比较单方药品和含麻醉药品复方制剂的标签及说明书，发现两者在涉及安全用药的内容有很多差异。以盐酸羟考酮控释片为例，其说明书中列出的禁忌症为缺氧性呼吸抑制、颅脑损伤、麻痹性肠梗阻、急腹症、肺源性心脏病、已知对羟考酮过敏、中重度肝功能障碍、重度肾功能障碍、慢性便秘等；并明确孕妇或哺乳期妇女禁用，手术前或手术后24小时内不宜使用，不推荐18岁以下患者使用等提示或警示用语。而以盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚组方的氨酚羟考酮片说明书中禁忌症仅列出对羟考酮、对乙酰氨基酚过敏者禁用，并未提及上述其他禁忌，也未对儿童用药和手术用药进行提示，甚至未提及重症疼痛和耐受的患者超剂量用药可能会由乙酰氨基酚导致严重的肝损害。由此可见，与单方药品比较，一些含麻醉药品复方制剂标签及说明书中缩略了部分单方药品的禁忌提示，缺乏详尽和完整的安全标识，对于某些特定患者将会是一个潜在的风险。4 我国对含麻醉药品复方制剂风险管理的现状 4.1 缺乏统一的管理法规
目前，我国对含麻醉药品复方制剂管理的依据主要是药品监督主管部门发布的一些非立法性规范文件，针对不同的药物剂型缺乏统一的组方成分限定和剂量限定。如规定口服固体制剂每剂量单位除含有规定剂量的麻醉药品外，不得含有其他麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品及兴奋剂等特殊管制的药品[3]；而含麻醉药品的口服液体制剂缺乏上述规定，如复方磷酸可待因口服溶液则含有一定剂量的盐酸麻黄素。麻黄素是联合国《1998年公约》规定管制的化学品，也是我国加强管制的复方制剂成分[6]。除上述部分制剂外，对其他含麻醉药品复方制剂还没有明确的单位剂量限定和处方成分限定。4.2 缺乏临床应用指导
只有规范化的诊疗行为才能有效提高临床治疗水平。目前，含麻醉药品复方制剂的使用，从适应证、应用原则、使用方法、慎用及禁忌、不良反应、注意事项等方面都没有明确的规定，缺乏可遵循的用药指导和治疗原则，使得临床应用此类药物在适应证的选择、剂量的调整、不良反应的处理以及疗程掌握等方面都缺乏统一的行为规范。4.3 对处方药的监管尚未到位
药品分类管理的核心在于加强处方药的管理，处方药是否凭医师处方销售是衡量药品分类管理制度实施成功与否的主要标志。《处方管理办法》仅适用于医疗机构的处方管理，对零售药店收到的含麻醉药品复方制剂处方，一方面处方的真实性难以准确判别，另一方面开方者的资格也无法确定。目前，很多方面的政策与药品分类管理制度尚不完全配套，使得对处方药的监管难度很大。加强含麻醉药品复方制剂风险管理的建议 5.1发布专项管理法规
建议药品监督管理部门针对我国含麻醉药品复方制剂缺乏统一管理的现状，制订专门法规，明确界定相关概念、限定所含麻醉药品组方成分和剂量。严格准入审批，组方用药必须符合：①2种或2种以上药物组方可增强疗效；②减少不良反应。严格临床研究与评价，循证临床应用价值，对药品使用的利弊、有效性和使用风险进行定量评估与分析。严格药品标签和说明书审核，要求药品生产企业加注特别提示用语，警示用药注意事项、禁忌、用法，提示医师关注该类药物存在被滥用的可能。严格处方及药品经营零售管理。从研制、生产、流通、使用等环节加强监管，控制含麻醉药品复方制剂的风险。5.2 制订临床应用指南
为减少药物被滥用的风险，指导临床规范、合理地使用该类药物，建议卫生主管部门组织制订相应的药物临床应用指南，从应用原则、适应证、使用方法、注意事项等方面作出规定；开展药物流行病学调查，为临床正确、合理用药提供可靠保障，以避免在科学数据缺乏的情况下扩大适应证用药，防范医疗实践中的潜在风险，最大限度地减少不良反应；严格执行《处方管理办法》的规定，处方一般不得超过7日用量。5.3 构建处方用药风险管理体系
含麻醉药品复方制剂按处方药管理，降低了止痛药品的“门槛”，有利于疼痛患者尽快得到有效的镇痛治疗。药品分类管理的核心在于加强处方药的管理。①要通过宣传与培训，普及合理用药知识，使患者了解该类药品存在的潜在风险，提高公众的用药安全意识；使医务人员全面准确地掌握药品疗效和安全性信息，加强药品风险信息的沟通与交流，作出更妥善的信息处理选择。②加强该类药物的处方监测和评价工作，掌握用药动态和变化趋势，及时进行用药干预，对有配伍禁忌或超剂量的处方，应当拒绝调配、销售。③监测不良反应的动态及其发生率，保障该类药品合理使用。6 结语
总之，药品的风险管理是一项极为复杂的系统工程，既有管理问题，又有专业技术问题。随着含麻醉药品复方制剂的广泛应用，这一类特殊组方药品的潜在的风险和安全问题会逐渐显现。因此，必须充分认识和加强该类药品的风险管理，以最大限度地保障公众用药安全。
参考文献：
[1] 国家食品药品监督管理局.关于加强对瑞芬太尼、扎莱普隆等药品管理的通知[EB/OL].2003-06-10[2008-12-19].http://www.daodoc.com/.[2] 国家食品药品监督管理局.关于重申进一步加强含可待因止咳口服溶液管理的通知[EB/OL].2000-04-11[2008-12-19].http://www.daodoc.com/.[3] 国家食品药品监督管理局.关于含麻醉药品复方制剂管理的通知[EB/OL].2004-03-19[2008-12-19].http://www.daodoc.com/.[4] 董圣惠，刘萍.对乙酰氨基酚：一个必须紧急加强管理的药品[J].中国药物应用与监测，2007，4（4）：56-58.[5] 潘国华，孙晓如.国外对麻黄及其制剂的安全性评价[J].中国药物警戒，2007，4（2）：111-117.[6] 国家食品药品监督管理局.关于进一步加强含麻黄碱类复方制剂管理的通知[EB/OL].2004-10-27[2008-12-19].http://www.daodoc.com/.本文发表于 《中国药物警戒杂志》2009，6（7）：393-396
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