仿制药(ANDA)_申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则(一)由刀豆文库小编整理，希望给你工作、学习、生活带来方便，猜你可能喜欢“生物等效性指导原则”。
仿制药(ANDA)申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则
（一）20090511 张星一 译
简述：2009年4月16日，美国FDA颁布了《仿制药(ANDA)申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则》（Draft），规范了仿制药(ANDA)申请提交生物等效性资料和研究数据的相关要求。对我国的现实国情也比较有借鉴意义，故将其全文译出，以飨读者。
美国食品药品管理局（FDA）药品审评和研究中心（CDER）仿制药部(OGD)
2009年4月
该指导意见草案在最终定稿时将代表FDA就此方面的当前思想。任何人不得以其作为权利的依据，且不能用其限制FDA和其他机构。若所选用方法符合当前施用的法规和条例，阅读者可以采用其它方法。若阅读者对所选方法有何建议，请与FDA相关负责人员联系。如联络遇到问题，请拨打本文的标题页所附的电话号码。
Ⅰ 前言
本指导原则旨在为准备递交ANDA的申请者提供FDA有关申报生物等效性的最新要求。FDA的最终规定-《关于提交生物等效性数据资料的要求》（BE条例），要求ANDA申请者必须提交全部生物等效性研究数据，包括申报药物制剂的生物等效性数据和其仿制药未符合当前生物等效性评价标准2的数据。所有相同制剂处方的生物等效性研究结果3必须以一份完整的研究报告或汇总报告的形式提交至审评部门。修订后的条例包括对相同制剂
处方的定义(§ 320.1(g))。本指导原则提供的信息如下：
· 生物等效性数据条例所规定的提交ANDA资料的类型
· 生物等效性数据资料汇总报告的格式
· FDA视为相同药物制剂的不同剂型处方组成本指导原则并未指出FDA将由制备工艺引起差异的哪些处方视为相同制剂处方。该指导原则由通用名药物办公室领导的生物等效性部门制定，该部门归属于美国食品药品管理局（FDA）药品审评和研究中心（CDER）下属医药科学厅。参见2009-1-16的联邦公报“生物等效性数据提交要求”的最终规则（生物等效性数据
条例）。生物等效性数据条例对审评部门的生物等效性规则所进行的修改位于21部分314和
320项。
本指导原则适用于ANDAs批准前和批准后的生物等效性研究。
FDA的指导文件，包括该指导原则，并不具有法律的强制约束力。相反地，指导原则中描述的关于审评部门就某一课题的现行考虑应视其为建议，特殊规定或法定要求除外。在审评部门指导原则中should为建议或推荐，并非必须的意思。
Ⅱ 背景
《联邦食品、药品和化妆品法》与FDA条例要求ANDA申请者提交的数据资料能够表明其申报的药物制剂与已获FDA批准的产品间存在生物等效关系，如表中列出的参照药物(RLD)(section 505(j)(2)(A)(iv)of the Act(21 U.S.C.355(j)(2)(A)(iv));§§ 314.94(a)(7)and 320.21(b)(1))。过去，ANDA申请者只需提交能够说明其仿制药符合生物等效性标准的数据4，并未特定要求提交相同制剂处方的包括未表明其生物等效性符合标准的BE数据资料。
经FDA条例修正的生物等效性数据条例要求ANDA申请者提交申报药物制剂的全部生物等效性研究数据(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), and 320.21(b)(1)and(c))。FDA相信，任何新增的生物等效性数据在判断申报制剂是否与RLD生物等效性方面有重要作用，且也可作为评估仿制药的依据5。这些数据(1)能够提高我们开发仿制药能力，了解制剂处方和工艺改变改变对于制剂性质的影响。利用这些数据，(2)还能促进以科学为
基础的生物等效性条例的进一步发展。
Ⅲ 生物等效性数据资料提交
经FDA条例修正，生物等效性数据条例要求提交的生物等效性数据资料的完整报告须符合申请条例，且提交的完整报告或总结报告包含相同制剂处方的相关研究资料(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), 和 320.21(b)(1)和(c))。要求包括体内和体外试验的生物等效性研究数据。条例也指出若提交一份汇总报告，且审评部门认为可能存在生物等效性问题或侧重药物制剂，则审评部门可以要求一份完整报告并将其提交给FDA。已修订的生物等效性数据条例中，FDA要求申请者提交用于申报获准的生物等效性数据资料的完整报告，也需要提交对于同一药品进行的其它研究完整报告或总结报告。置信区间为80-125%，可信限95% 5 此观点被FDA的制药科学咨询委员会于2000年11月16日的会议上认可。参见联邦登记册2003年10月29日，68卷 61640 ? 61647页。
A 须提交全部BE数据资料的ANDA类型
在生物等效性数据条例下，要求申请者提交的ANDA包含全部相同制剂处方的生物等
效性数据，类型如下
· ANDAs(§ 314.94)· ANDA增补品种(§ 314.96(a))· 要求生物等效性研究数据的ANDA补充§ 320.21(c)· 符合适应性申请书要求的ANDAs(§ 314.93)
· ANDA年度报告(§ 314.81(b)(2)(vi))
B 汇总报告的格式
关于汇总报告的格式，请参阅通用名药物办公室（OGD）的网页6。生物等效性小组开展的数据汇总表模板更加简洁，更接近国际药品注册协调会议常见的专业文档。这些标题为 “生物等效性数据汇总表模板” 的表格可以Word和PDF格式使用。FDA建议，这些汇总表组成的数据资料需符合生物等效数据规则对其的要求。
Ⅳ 相同制剂处方
FDA对法规进行了修订，要求申请人提交用于报批核准，对相同剂型所进行的全部BE研究数据。在§ 320.1(g)项，FDA增加了对相同制剂处方一词的定义：相同制剂处方是指用于报批核准的处方，或者其它任何与报批核准处方的成分或制造方法存在微小差异，但其相似程度足以让FDA确认为生物等效性的处方。相同制剂处方的定义§ 320.1(g)，与产品
是否在相同地区生产无关7。OGD网址：http://www.daodoc.com/ 密度 粒度分布
可压性：可压性（compreibility）以什么为指标？ [精华] http://www.daodoc.com/bbs/post/view?bid=115&id=8037053&tpg=1&ppg=1&sty=1&age=0#8037053（4）模具选择
产品放大批次和工艺验证批次用同一型号的设备进行。（5）压片
平均片重、硬度、厚度、脆碎度、崩解、溶出（6）最终处方的确定：1-3个月加速试验
１２、Bulk Active Purchased 大包装原料购买
QA批准最终处方后，购买工艺确认和注册批所需的原料
１３、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ 分析评估
（1）溶出度：用药典收载的介质和其他的介质（至少三种）以及不同的转速对片剂进行溶出度的测定，并与专利药进行比较。（2）含量均一性（小规格）
（3）分析方法的确认（含量、溶出、含量均匀度）
三、工艺研究
１４、工艺优化（ＰＯ）
对生产工艺进行微调,并对处方和工艺进行略微的调整（设备原理相同）（1）制粒优化 制粒参数的作用 制粒时间
切碎机（I和II）或混合机切刀的速度 溶剂加入速度及总量
颗粒中崩解剂和粘合剂比例
整理过筛的孔径（如0.6或0.8mm）上下调整筛号的大小以调整片剂硬度（2）干燥
确定干燥温度与颗粒标准LOD及其限度范围的关系；与颗粒性质（流动性）以及片剂性质（粘冲、硬度）的关系（3）混料 混料时间
将润滑剂分成两部分分别在混料前后加入 混料队含量均匀度、颗粒润滑性及溶出的影响 单位剂量取样和含量均匀度的关系（4）压片
确定片剂硬度对片剂性质的影响（老化、溶出、脆碎度）确定片剂硬度范围 稳定性结果评估（5）工艺优化报告
15、缓控释制剂可以进行体内外相关性研究（略）
16、工艺放大（Ｓｃａｌｅ－ｕｐ）
其目的是发现大生产过程中可能出现的问题（1）干混过程的放大
保证放大过程中混料机的原理和几何结构无变化 放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确 混料斗的翻转次数
翻转式混料机放大参数的估算（2）流化床制粒的放大
保证生产和中试的工艺条件相似 空气通过系统的流化速率 喷液速率与干燥能力 喷液雾滴大小（3）压片 可压性 流动性 物料分层
溶出速率的可比性
（4）放大规模举例: 200g-2Kg-5kg-50kg17、工艺确认（ＰＱ）
工艺确认是从中试车间到GMP车间放大的批次，目的是为了及时解决注册批生产中可能出现的问题。其批量一般为注册批地70%，要求在GMP条件下按标准的工艺生产。（1）生产设备
应在生产设备（或与生产设备原理与操作相同的设备）上生产
注册批批量及今后销售的批量应确定（净批量不少于10万单位或销售批量的10%），由此推算PQ批一般为7万片
生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（LCL和UCL）（2）批记录文件
准备主配方和工艺指导规程
与生产员工和QA讨论处方、生产工艺和控制参数
（3）评估与批准：与生产员工和QA评估处方、生产工艺和控制参数，由R&D、QA-QC、RA及生产部门签字
（4）方案：准备工艺确认方案（R&D）
（5）关键步骤：确认关键的生产步骤、取样和检测参数。（6）操作：生产人员操作，生产中由在线QA控制（7）PQ报告
18、注册批（Ｐｉｖｏｔａｌ Ｂａｔｃｈ）
注册批用于正式的生物等效性实验；正式的稳定性研究（与工艺确认批一起）；送检样品及批准前的检查（PAI），其净批量一般不少于10万单位，一般生产损耗为2%-5%。（1）生产设备：所用的生产设备与大生产设备完全相同（或原理和操作相同）（2）批记录：主配方及工艺规程
（3）评估及批准：与生产员工和QA评估处方、生产工艺和控制参数，由R&D、QA-QC、RA及生产部门签字
（4）操作：生产人员操作，生产中由在线QA控制，研发人员协助。（5）报告
四、质量研究
质量研究贯穿了整个研发、放大生产过程中。（1）过程检测（In-proce testing）（2）产品标准（Specifications）
有效期标准Shelf-life specifications（Expiry specifications）出厂放行标准Release Specifications 内控标准 Statistical Control Limit 以片剂硬度为例，目标是10Kg，内控标准8~12Kg，放行标准6.5~13.5Kg，有效期标准5~15kg.（3）方法学验证（以HPLC含量测定为例）precision 一个对照品进10针,RSD0.5~1.0%；
repeatability 10个样品每个进2针，RSD1.5~3.0%； Accuracy 一个对照品进10针；
Recovery 3~5个提取时间，每个样品进2针； Linearity 5个对照，每个对照进2针；
robustne 5个不同条件（柱子、流速、缓冲液浓度）进样 stability 同一对照品隔一定时间进样，每次进样10针。
五、稳定性研究
（1）样品主要为两批关键批（Pivotal Batch）和一批确认批（PQ）
（2）包装与销售包装一致，最好同时进行多种包材的实验，以选择稳定性效果好而又价格便宜的包材。（3）储藏条件
40℃/75%RH 0，1，2，3，6 30℃/65%RH 0，3，6，9，12 25℃/65%RH 0，3，6，9，12，18，24
关于生物等效性“婴儿的呼吸”战友在其BLOG中详细介绍,在此仅列几条。
六、生物等效性
19、生物等效性评价（Biostudy Evaluation）（1）药物溶出
用USP介质（至少3个不同pH）对注册产品和专利药进行溶出比较（至少5个时间点）
对溶出结果进行相似性比较（2）生物等效行评估 参比制剂从注册的国家购买
一般采用最高的剂量规格进行全面的审计。对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的，则不需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量规格产品在三种不同的pH介质中的溶解速率，计算其f2值，并与专利药进行比较。食物影响试验
（3）免生物等效研究的前提
根据生物药剂学分类证明属于第一类高溶解度（该规格的药物可以溶解于250毫升三种不同pH介质中，剂量/溶解度≤250ml），高渗透性（透膜吸收90%以上吧）的药物，其被配成速溶性药品制剂(三种不同pH介质中30分钟溶出度85%以上)；且仿制药表现了与参照药相同的溶出度模式(f2>50，若15分钟溶出达85%以上可以不要求此项)的宽治疗窗的药物方可以减免。
七、ANDA申报前审查与申报
20、ANDA Pre-Submiion Auditing（1）研发报告: 所有对产品研发报告支持性的原始记录
（2）ANDA相关文件: 与ANDA有关的生产车间和实验室的文件（3）SOP: 评阅所有相关的SOP系统
（4）cGMP：审计与产品生产和检测相关的质量管理系统
（5）Biostudy: 评阅生物等效性文件（生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告，受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QA审计报告及部分HPLC图谱）（6）评阅工艺验证方案。
21、ANDA Submiion 申报资料目录
http://www.fda.gov/cder/ogd/anda_checklist.pdf
八、工艺验证
22、Proce Validation 通常在FDA批准产品前已将工艺验证完成，以便有充分的时间准备PAI，若产品在有效期内获得批准，则可以上市销售。
对连续3批产品的工艺验证要有详细的工艺验证方案，并由QA批准。并在GMP条件下根据验证方案进行。工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，及生物批（关键批）与验证批之间的相似性。验证参数：
（1）制粒：湿法（搅拌速度）；摇摆（筛网大小）；干法（压轮间距、压轮速度、制粒速度）； 测试项目：筛目分析，堆密度，实密度
（2）总混：容器大小，总混时间，总混速度； 测试项目：含量均匀度
（3）压片：预压压力，压片压力，压片速度；
测试项目：外观，厚度，硬度，脆碎度，重量差异（100），溶出，含量，含量均匀度。（4）包衣：包衣液制备（混合时间，混合速度，溶液温度）；包衣过程（喷液速度，喷雾压力，载片量，翻片速度，出口温度，喷枪距离）测试项目：外观，溶出度。
九、PAI（参见《美国FDA的cGMP现场检查》暂略）
十、学完上述流程对ANDA和国内仿制简单做一下比较,希望能更多的借鉴其中的方法。（以前的总结，可能有点过时，新的还没来得及，请战友们发表意见吧）
十一、1、处方筛选
十二、（1）ANDA：处方筛选的内容：原料药检测（物理、化学）、辅料的选择、包材的选择；
十三、处方的确定：用1~3月的加速稳定性试验对最后的主处方进行评估
十四、（2）国内仿制：很少进行原料检测，特别是物理化学性质的检测；一般只进行影响因素10天的试验，很少进行加速后再确定处方的（因为老板催得紧）。因此，我们的处方难以保证稳定性。当然，我们现在的操作模式下的处方也有不出现问题的情况，原因之一是经验丰富，避免了不稳定因素；原因之二，侥幸所得，全靠瞎猫碰死老鼠。而且我觉得后一种情况占大多数。
十五、2、工艺优化（PO）
十六、（1）ANDA：对生产工艺进行微调，使用设备的原理与生产相同。
十七、（2）国内仿制：我们的设备难以保证，因此所提供的参数意义有限。
十八、3、工艺放大（scale-up）
十九、（1）ANDA：保证放大过程中仪器的工作原理一致；放大时要取足够的样品以保证参数的准确。
二十、（2）国内仿制：应该指现在的中试吧，具有中试设备的难以保证与生产设备的一致性，不具有中试设备直接在生产设备上生产的，1万片的量又太少了。二
十一、4、工艺确认（PQ）
二十二、（1）ANDA：应在GMP车间并用大生产的设备进行生产（或原理和操作相同），其数量一般是关键批的70%，70000片/粒。
二十三、（2）国内仿制：我们把PQ 和Pivotal批合并成报产三批，数量现在也没定论，还有不少采用中试三批的。
二十四、5、关键批/生物批Pivotal batch/Biobatch 二
十五、（1）ANDA：所用的生产设备必须与销售产品所用的设备完全相同（或原理和操作相同），净批量不少于销售批量的10%，一般为10万片，加上2%~5%的生产过程中损耗，投料11万片。其用于正式的生物等效性试验，因此又称生物批（biobatch），还可以与确认批一起进行正式的稳定性研究
二十六、（2）国内仿制：现在国内要求稳定性药品是中试规模即可；生物等效性试验是在GMP条件下即可。
二十七、6、工艺验证（PV）
二十八、（1）ANDA：FDA对销售的前三批产品进行验证，以保证产品的质量稳定可控。工艺验证通常在FDA批准和产品投放市场之间进行。有经验的公司通常在FDA批准前已将工艺验证完成，以有充分的时间准备cGMP核查。若产品获得批准且在有效期内，则可以销售。
二十九、（2）国内仿制：关于8号资料中该部分内容如何撰写目前没有明确的法规要求，只有一篇电子刊物。大家的做法不太一样，有的类似工艺参数的优化（如中药），有的则参照GMP的设立三个水平生产三批
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