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术后镇痛对机体免疫功能的影响
天津市宝坻医院
张守林
301800 摘要：手术后疼痛可导致患者免疫功能的抑制，增加了术后感染发生的几率，对于肿瘤患者，免疫功能的抑制意味着术后微肿瘤病灶转移的高风险，因此尽可能采取各种方法减轻手术后免疫功能抑制。主要镇痛方法有硬膜外自控镇痛、静脉自控镇痛、外周自控镇痛等，各自有不同的特点，而且镇痛药品的不同、剂量的不同产生的免疫功能不同，其主要药物包括强阿片类和弱阿片类镇痛药、非甾体类解热镇痛药等等，给药途径不同，产生的免疫抑制效果不同。本文进行综述。
关键词：手术后；疼痛；镇痛；免疫功能
术前焦虑、手术导致的组织创伤、术中大量失血、异体血输入、低温、疼痛以及药物等均可导致患者免疫功能的抑制，增加了术后感染发生的几率，对于肿瘤患者，免疫功能的抑制意味着术后微肿瘤病灶转移的高风险，因此尽可能采取各种方法减轻手术后免疫功能抑制是围术期一个重要的研究课题[1]。疼痛引起的并发症临床报道不少，也可引起免疫系统的变化。不同的镇痛药物和镇痛方法对免疫功能不同，本文将进行综述。
1．围术期免疫功能抑制的可能机制
有众多的研究观察了不同手术(如腹腔镜手术、结肠肿瘤切除术、心脏手术、开颅手术等)对动物及人体围术期细胞因子、应激激素分泌及免疫细胞功能的影响，认为大手术能抑制机体数日的免疫功能，而且手术创伤越大术后免疫抑制的程度越深，维持时间越长[2]。术后免疫功能抑制可能与五方面因素有关。
1．1 首先，下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活化。手术创伤应激导致该神经内分泌轴剧烈兴奋，大量的糖皮质激素释放入血，大手术后数天糖皮质激素仍是增高的，且糖皮质激素的水平与组织损伤的程度以及术后免疫功能抑制的程度密切相关[3]。1．2 其次，交感神经兴奋。所有的淋巴组织均受交感神经支配，大部分白细胞都表达受体，围术期大量的儿茶酚胺释放入血。体外研究提示儿茶酚胺通过-肾上腺素受体介导的cAMP通路直接抑制自然杀伤细胞(NK)和细胞毒淋巴细胞(CTL)活性，此外儿茶酚胺还可影响巨噬细胞和TH细胞因子的分泌，减少白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-12(IL-12)、C-干扰素(IFN-C)释放，刺激具有免疫抑制作用细胞因子IL-10的释放。多项研究证明围术期应用-受体阻断药可减轻术后免疫功能抑制。
1．3 再次，与内源性阿片肽有关。术后疼痛和应激导致垂体和肾上腺髓质分泌大量阿片肽，如脑啡肽、内啡肽和强啡肽等，尤其是-内啡肽入血。体内及体外试验均证明-内啡肽能抑制细胞免疫功能，Nelson等[4]报道腹腔镜术后大鼠应用纳曲酮能显著缓解术后免疫抑制，提高NK细胞的细胞毒作用，促进淋巴细胞增殖以及IFN-C分泌。
1．4 第四，局部前列腺素的作用。前列腺素(PG)类特别是PGE2，可导致局部细胞免疫功能障碍。术后应用环氧化酶抑制药(COX)能减轻术后细胞因子反应，减轻细胞免疫的抑制。
1．5最后，细胞因子和其内源性拮抗药。手术创伤和应激激素刺激单核细胞和其他细胞释放大量细胞因子，在伤口局部主要是促炎因子，而在外周循环中主要是抗炎和抑制细胞免疫的因子，特别在大手术后血浆致炎细胞因子IL-
1、肿瘤坏死因子-A(TNF-A)水平短时增高，而血浆IL-
10、IL-1受体拮抗药(IL-1rA)迅速增高，可溶性IL-2受体(sIL-2r)、可溶性TNF-A受体(sTNF-Ar)随后持续升高，这些因子都是抑制细胞免疫的。
2．术后镇痛对免疫功能影响 2．1 硬膜外镇痛对免疫功能的影响
2.1.1许立国[4]等观察术后硬膜外镇痛对患者IgA、IgG、IgM三种免疫球蛋白的影响。择期子宫全切除术患者 60 例，分A、B 两组，每组 30 例，两组采用硬膜外麻醉，选L1~2间隙，用药碳酸利多卡因。A组术毕不用术后镇痛，疼痛难忍时，采血后用哌替啶50mg肌注；B组硬膜外导管接止痛泵。两组患者定时经静脉采血做免疫球蛋白测定。结果A组与正常值比较，三种免疫球蛋白呈明显升高。B组，三种免疫球蛋白与正常值比较无统计学差异，说明术后镇痛对于稳定免疫功能有重要意义。
2.1.2 车润平[5]等测定围术期外周血T淋巴细胞亚群的变化，探讨术中及术后连续硬膜外镇痛对免疫功能的影响。创伤后机体特异性免疫功能损害主要表现为细胞免疫功能损害，即以T细胞功能改变为主。肾上腺皮质激素具有广泛的免疫抑制作用，可使多种免疫活性细胞减少，使T细胞分化增殖能力下降。临床观察到血清CRP浓度升高程度与手术部位相关，上腹部手术较下腹部手术升高显著，围手术期硬膜外镇痛可显著减轻机体应激反应。资料表明硬膜外阻滞平面于脐以下时，手术应激反应相对较弱，上腹部硬膜外镇痛尽管能很好的缓解疼痛，但对躯体和内脏神经的传导路阻滞不充分。可能正是这种交感神经阻滞程度的不同，才使得硬膜外镇痛在上、下腹部所呈现的结果不一样。上腹部硬膜外镇痛抑制了交感神经的过度兴奋，而仍保持有适度兴奋性，这有利于使免疫应激激素保持在生理调节范围内，促进免疫细胞的正向表达。下腹部手术则可能由于本身交感活性低、应激反应弱，术后硬膜外镇痛进一步抑制了交感神经兴奋性，从而影响T淋巴细胞的分化与增殖[6]。
2.1.3曹殿青[7]等探讨罗比卡因复合芬太尼行硬膜外病人自控镇痛（PCEA）对宫颈癌患者术后免疫功能的影响。结果证明宫颈癌患者术后硬膜外镇痛应用吗啡或芬太尼复合罗比卡因均可取得良好的镇痛效果，但应用芬太尼复合罗比卡因对免疫抑制作用较少，副作用较少。提示硬膜外使用吗啡可能对机体的免疫功能具有抑制作用，而芬太尼则几乎没有什么影响。Wang等发现吗啡抑制免疫作用是通过阻断受体介导的。吗啡术后镇痛能加重术后淋巴细胞功能的抑制，有报道吗啡对机体的免疫系统具有抑制，应用吗啡能够抑制淋巴细胞的增殖、自然杀伤细胞的细胞毒作用巨噬细胞的功能。
2．2 静脉自控镇痛
2.2.1赵建生[8]等探讨曲马多静脉自控镇痛对胃癌患者术后血浆的TNF-A、IL-
2、IL-6影响。选择32例胃、贲门癌根治术患者，静吸复合气管内插管全麻，术后患者随机分为二组(PCIA组，对照T组)，检测术前1h、术后1d、术后3d、术后7d血浆TNF-A、IL-
2、IL-6水平。另取30例健康成年人的血浆作为正常对照。PCIA组在手术结束前开始缝合皮肤时静注曲马多负荷量1.5mg/kg，后接PCA泵。术后根据疼痛视觉模拟评分(VSA评分)调整追加剂量。对照T组术后疼痛时肌注曲马多100mg镇痛。结果显示两组术前TNF-a和IL-6较正常对照组均有显著性下降，术后第1、3天较术前均有明显升高，而T组升高更明显。两组第7天基本回降至术前水平。TNF-A还可在手术创伤中刺激IL-6的分泌，继而触发抗炎性细胞因子的释放。但在应激反应中TNF-A的变化趋势报道的结果多数为术后升高。研究中TNF-A的变化趋势显示出两组术后均出现升高的现象,但表现的程度是不同的，组间比较差异有显著性。这与曲马多PCIA能有效地控制术后疼痛，降低应激反应有关。IL-6由多种淋巴细胞及非淋巴细胞产生的促炎症因子，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞等。对机体损伤刺激和感染起着重要的调节作用，是急性期反应蛋白合成和炎症细胞聚集的主要因素，被认为是创伤应激反应的有效指标。高浓度的IL-6常预示着术后感染的发生，降低其反应程度，有利于机体恢复。研究中两组术后IL-6均有显著增高，至术后7天基本恢复。这种变化在对照组尤为明显，说明IL-6对创伤程度具有较强反应，曲马多PCIA可以有效缓解IL-6的增加。IL-2是活化的辅助淋巴细胞分泌的一种细胞因子，具有显著的免疫增强作用，对于T细胞、B细胞、NK细胞以及巨噬细胞的成熟和功能维持有重要的促进作用。其在免疫系统和神经内分泌系统的双相关系中起重要调节作用。创伤应激后机体产生的神经多肽和其它因子可抑制IL-2的产生与释放，造成免疫功能下降。观察到两组术后IL-2均降低，组间各时段无显著差异，说明曲马多PCIA尚不能有效抑制IL-2降低。临床证实曲马多PCIA不仅可减轻胃癌患者的主观上的痛苦，保持围术期血流动力学的稳定，而且能维持细胞因子的相对平衡，适宜地调节机体的应激反应所导致的免疫抑制，极有利于胃癌患者的术后康复。
2.2.2 王晶[9]等不同剂量芬太尼对胃癌患者术后镇痛效果及免疫功能的影响。选择30例胃癌手术的病人，术后镇痛予芬太尼静脉持续输注，随机分成三组，Ⅰ组芬太尼剂量为5/kg/min，Ⅱ组芬太尼剂量为10/kg/min，Ⅲ组芬太尼剂量为15/kg/min，结果显示Ⅰ组镇痛效果不完善。Ⅱ和Ⅲ组镇痛完善。三组病人术后 12 体内CD+
3、CD4+、CD8+、NK细胞数量均明显下降，其中Ⅲ组下降最为显著，术后7天各组数据均恢复至术前水，提示这种免疫抑制是一过性的，但可能会增加围术期肿瘤细胞转移的几率，对肿瘤手术病人具有重要意义。因此建议芬太尼10/kg/min 静脉持续输注术后镇痛安全可靠，有益于病人的康复。
2.2.3高峰[10]等比较吗啡、芬太尼和曲马多用于术后病人静脉自控镇痛(PCIA)时对血清β内啡肽(β-EP)和白细胞介素6(IL-6)水平的影响。皮下缝合时给予负荷量开始术后镇痛，持续24h。分别于麻醉前、术后1、3、24h采血，应用放射免疫分析法检测血清β-EP和IL-6水平。结果三组病人麻醉前及术后1、3、24h血清IL-6水平差异无显著意义。与麻醉前相比，M组β-EP水平在术后各时点均明显下降；F组和T组则明显升高。证实吗啡、芬太尼、曲马多均可有效抑制术后应激反应程度。术后镇痛。
2.2.4王芳[11]等评价氯诺昔康用于全子宫切除术后自控镇痛的效果和安全性，并观察其对内啡肽水平的影响。在全子宫切除术后出现中度以上疼痛的病人中，经静脉给氯诺昔康和吗啡镇痛同样有效。氯诺昔康在应激状态下可以引起内啡肽的显著升高，其机制有待进一步探索[12]。
2.2.5吴晓智[13]等观察上腹部手术患者伍用右美沙芬行静脉术后镇痛对血浆β-内啡肽(β-EP)水平及视觉模拟评分(VAS)的影响。选择上腹部手术患者60例，随机均分为三组: A组，诱导前静注右美沙芬20 mg，术后镇痛伍用右美沙芬5 mg/d；B组，仅诱导前静注右美沙芬30 mg；C组,空白对照组。于术前、术毕、术后4、24 h分别测定血浆β-EP水平。结果术后4 h A、B组β-EP水平明显低于C组,术后24 h A组较B、C组显著偏低。证实右美沙芬抗中枢敏化所致超前镇痛作用明显改善疼痛状态，降低应激水平;右美沙芬静脉维持用药可维持有效血药浓度，效果优于单次用药。
2．3 硬膜外与静脉自控镇痛对机体免疫功能的影响的比较
2．3．1手术创伤所引起的免疫抑制是由血清因子、应激激素、抑制性细胞的激活，细胞因子INF-8和IL-2分泌下降以及外周血单核细胞Th1和Th2平衡的改变所致。抑制疼痛缓解大鼠因手术创伤形成的免疫抑制，可降低恶性肿瘤的肺部转移。刘建明[14]等比较持续硬膜外与持续静脉镇痛对老年肺癌患者术后免疫功能的影响。术后镇痛能有效缓解由于手术应激所引起的免疫缺陷，而硬膜外镇痛组在各项指标的恢复上优于静脉组，术前LCP先发机制能在组织感受到伤害前阻断伤害性刺激传到中枢，阻止强烈刺激对中枢神经系统的致敏作用，减少皮质醇和儿茶酚胺的增加，消除IL-6反应，从而减少肾上腺皮质激素的分泌，容易达到恰当的Th平衡，有利于老年患者免疫功能的早期恢复。2.3.2陈绪贵[15]等探讨不同术后镇痛模式对红细胞免疫功能的影响。红细胞不仅具有携氧的主要功能，而且具有粘附、识别、清除、抗原异物，调理补体，增强吞噬细胞的吞噬以及加强机体细胞和体液免疫等多种功能，是机体免疫系统中不可缺少的组成部分。术后疼痛产生的强烈应激反应可引起机体促肾上腺皮质激素释放激素分泌增多，作用于神经-内分泌-免疫调节网络，使免疫细胞内合成并释放-内啡肽产生免疫抑制效应，导致红细胞免疫功能下降。吗啡PCIA组术后早期红细胞免疫功能明显降低，至于后3天红细胞开始上升，但与PCEA组相比仍有显著差异，至术后7天两组红细胞免疫功能均恢复至术前水平。硬膜外麻醉和手术对红细胞免疫功能的影响在24小时内可基本恢复。因此临床认为PCEA对红细胞免疫功能的稳定和恢复作用明显强于PCIA。
2.4 臂丛神经自控镇痛（PCRA）对免疫功能的影响
许忠玲[16]臂丛神经自控镇痛对断肢（指）再植患者免疫功能的影响。结果与 PCIA 组比较，PCRA 组循环细胞因子白细胞介素-6（IL-6）、IL-
8、IL-
10、肿瘤坏死因子－（TNF-）和应激反应指标 CRP 和皮质醇等的浓度均无明显变化。此外单核细胞数差异也无统计学意义，但 PCRA 组术后B淋巴细胞和T-辅助细胞明显减少，自然杀伤NK细胞也明显减少。临床证实术后臂丛神经自控镇痛对单核细胞功能没有影响，但可使自然杀伤细胞数减少。因此臂丛神经自控镇痛可影响特异性免疫系统，而对先天性免疫系统无影响，并可能减轻与抗感染能力有关的术后淋巴细胞抑制。
镇痛可缓解病人的痛苦，减轻因疼痛造成的不良反应及免疫抑制，镇痛的方法很多，通过免疫途径进行镇痛治疗目前已经取得了明显的进展。有学者提出了免疫镇痛机制，明确指出免疫系统参与疼痛调节过程，其中较受关注的是免疫源性阿片物质介导的镇痛作用[17]。因此,对于癌症手术患者，在进行手术、化疗、放疗等综合治疗的同时，选择合适的镇痛模式，积极改善患者机体免疫状态，提高机体免疫水平，从而提高病人的生存质量。
参
考
文
献
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