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生物标志物共识
引言
神经内分泌肿瘤是相对少见的肿瘤。一些患者因过多分泌的激素而表现相应的临床表现，例如胰岛素瘤和胃泌素瘤。前肠神经内分泌肿瘤可产生各种具有生物活性的物质，从而产生多样的临床综合征。中肠神经内分泌肿瘤（小肠及胰腺）也可产生生物活性的产物，称之为功能性肿瘤。非功能性肿瘤不表现为激素相关的临床综合症，但可产生局部症状，如梗阻、出血、肝衰竭等。
神经内分泌肿瘤发病率逐渐升高。由于神经内分泌肿瘤管理的地域差异性，目前尚缺乏规范化的诊治标准。美国NCCN会议于2007年召开，讨论了临床所面临的问题及需求。
背景
本次会议达到10条共识，主要围绕用于早期诊断和治疗监测的肿瘤血清学标志物进行讨论。尽管影像学方法的发展，早期诊断仍是尚未解决的问题。神经内分泌肿瘤的治疗有赖于病理诊断，然而通过病理预测肿瘤的恶性程度具有一定的局限性，因为病理基于生物多样性的组织学特征。病理分级包括核分裂象和ki-67指数。神经内分泌肿瘤预后因神经内分泌肿瘤病理的异质性而难以准确估测。NENs的5年生存率波动于15%到95%之间，很大程度上取决于肿瘤的原发部位、分级及肿瘤进展程度。
神经内分泌肿瘤患者的治疗方法多样，包括放射性核素、生长抑素类似物、免疫治疗（干扰素）、细胞毒性药物、靶向药物等。由于治疗的昂贵价格及相关毒副作用，监测肿瘤对治疗的反应指导临床选择尤为重要。肿瘤的监测手段主要依靠影像学，然而NEN是相对惰性的肿瘤，尽管靶向药物的联合应用，仍然难以实现完全缓解（OR）。由于RECIST标准对于神经内分泌肿瘤具有一定的局限性，因此迫切需求寻找有效的生物标志物用于评估神经内分泌肿瘤生物活性及治疗反应。
一些功能性神经内分泌肿瘤（例如胰岛素瘤、胃泌素瘤及VIP瘤），生物标志物可预测肿瘤的活性，但应用范围局限。如表1.目前临床上最常用的生物标志物是CgA，然而目前尚缺乏统一的标准，且受实验室抗体的差异制约。血清CgA的敏感性是60-90%，而特异性不足50%。血清CgA的监测受许多因素影响，如肾衰、心脏疾病及应用PPI等。
5-HIAA可在血中及尿中监测，可作为中肠类癌综合征的生物标志物。尿5-HIAA需要严格的饮食控制，对预后信息提供有限。
方法（略）
结果
对107个问题进行了讨论，最终88（82%）个问题达到共识。背景
N NET的生物标志物的敏感性和特异性不满足临床需求？ 17 敏感性是否应>80% 17 特异性是否应>90% 14 阳性预测值是否应>80% 14 阴性预测值是否应>80%生物标志物样本收集应考虑安全性及简便性？ 18 静脉血是最简易的样本来源？ 16 是否必须收集肿瘤组织标本？ 15 生物标志物应作为人群筛查项目？ 17 循环生物标准物应提供多种信息？ 17 0型代表肿瘤自然病程，对治疗有用？ 17 1型代表干预影响，对NET有用？ 15 2型代表临床终点，是NET的核心？ 15 2型比1更重要？ 2型比0更重要？
0，1，2型生物标志物是理想的？ 17 生物标志物与正确诊断相关？预测治疗有效性的生物标志物很重要？NET生物标志物用于量化肿瘤负荷程度有用？ 提供多重信息（超过一种信息）？ 15 那些信息应该包含？ 肿瘤增殖 13 肿瘤分泌 肿瘤转移 肿瘤恶性生物学行为 16 肿瘤良性生物学行为
共识 95% 100% 78% 81% 76% 100% 88% 未达共识否，89% 100% 100% 100% 83% 未达共识未达共识100% 78% 72% 未达共识83% 76% 未达共识78% 94% 83%
目前生物标志物可提供多重信息？
可产生假阳性和假阴性的情况应说明？ 血液标本采集条件应说明？ 诊断
循环生物标志物对诊断是必要的？ 循环生物标志物对诊断是有用的？ 能否用于确定肿瘤原发部位？
生物标志物应肿瘤类型特异性相关？ 目前生物标志物对所有NET诊断有用？ 是否应用于区别功能性和非功能性？ 与肿瘤负荷相关？ 与肿瘤分级相关？
可区别低度恶性和高度恶性肿瘤？ 支气管肺NETs GEP-NENs生物标志物足够？
是否存在支气管肺特异性生物标志物？ 敏感性满足需求？ 特异性满足需求？ 应用
是否应用于肿瘤诊断？ 是否应用于肿瘤治疗监测？ 是否对确定治疗反应有用？ 是否对应用于确定手术效果？
是否应用于评估肿瘤残余病灶的恶性程度？是否应用于监测微小病灶？ 是否应用于定义治愈？ 是否应用于预测复发？ 是否应用于反应预后？ 影像
影像是测量治疗反应的最佳手段？ PET-CT最有用？
CT,MRI应作为常规手段 PET-CT是最敏感的检查？
影像作为治疗反应评估手段准确？ 不同中心通过影像学监测疾病有差异 RECIST标准对NET适用？
影像学比循环生物标志物更有效？
循环生物标志物是影像学很好的辅助手段？目前生物标志物与影像具有一致性？
理想手段同时包含生物标志物和影像学？ 组织化学
诊断NET组化CgA有用？ 组化其他标志物有用？
组化其他标志物对诊断有用？否78% 17 95% 17 100% 13 否75% 17 100% 15 否82% 15 81% 13 否76% 13 76% 未达共识16 否89% 15 否83% 13 否76% 16 否87% 16 否93％ 16 否93% 16 88% 17 100% 15 83% 15 83% 16 89% 15 83% 15 86% 17 100% 17 100% 16 89% 未达共识16 88% 14 82% 未达共识14 82% 13 不：76% 未达共识17 100% 13 否76% 17 95% 17 95% 15 83% 17
100%
组化其他标志物对预后有用？ 组化其他标志物对靶向治疗有用？ NSE有用？
胰抑制素有用？
PHH3比核分裂像评价增殖更有效？ 美国与欧洲Ki67检测相同？ Ki67在不同实验室有差异？ Ki67在不同观察者有差异？ Ki67应人工测量？ Ki67应眼测法？ Ki67应图像分析？ 一个肿瘤Ki67均一？
最高Ki67应作为一个增殖热点？
是否应多个活检以确定转移性疾病的ki67？ 是否应超过4个活检以确定转移性疾病的ki67？Ki67随疾病变化而改变？ 分级标准化是必须的？
根治术后G1和G2应治疗不同？ 转移性疾病G1和G2应治疗不同 G3是非异质性肿瘤？
是否应将ki67>20%作为定义G3标准？ Ki67用于残余肿瘤评估增殖活性重要？ Ki67能预测微小转移？
KI67能预测人群肿瘤复发，但不适用于个体？ 循环生物标志物应用于低增殖活性的肿瘤？ 循环生物标志物与高增值活性肿瘤相关？ CTC 目前CTC对于检测所有NET可靠么？ CTC诊断所有NET是否灵敏和特异？ CTC能否用于检测不同类型NET？
CTC诊断某种特定NET是否灵敏和特异？ CTC与肿瘤负荷相关？ CTC与小肠肿瘤负荷相关？ CTC与胰腺肿瘤负荷相关？ CTC与肿瘤分级相关？ CTC可反应预后？
CTC可作为预后生物标志物？ 新的生物标志物
新的生物标志物能否用于临床？ 新的单组分分析方法应用于NET？ 单组分分析不如多组分分析有效？
基因组学技术应用于选择新的生物标志物？ 特定突变对于NET生物标志物足够有用？ 甲基化模式对于定义NET有用？
未达共识
未达共识 15 否82% 16 否88% 未达共识
未达共识 16 94% 16 89% 13 否76% 14 否78% 16 89% 18 否100% 18 100% 未达共识 17 否100% 18 100% 18 100% 16 否94% 未达共识 16 否94% 未达共识
未达共识 16 否88% 14 81% 16 87% 16 否94% 17 否95% 16 否88% 17 否95% 17 否100% 未达共识 16 否88% 16 否94％ 13 否76% 未达共识 15 否82% 13 76% 17 95% 16 89% 18 100% 16 否93% 17
否100%
循环DNA应评估？
miRNA作为循环生物标志物有用？
是否应用代谢方法筛选循环生物标志物？13 17 75% 75% 95%
1、临床应用共识
理想的生物标志物应敏感度至少80%，特异度超过90%，阳性及阴性的预测值至少为80%。尽管专家认为神经内分泌肿瘤标志物不应该作为人群筛查指标，但他们也认为，生物标记物应尽可能地提供诊断和预后信息。Type0生物标志物（可反应疾病自然病程）和Tpye1生物标志物（表示干预作用）可用于诊断神经内分泌肿瘤，而Type2生物标志物（替代临床终点的生物标志物）是评估神经内分泌肿瘤的核心。总体而言，包括这3种类型才是理想的生物标志物。
有用的生物标志物应能辅助诊断及预测疗效。低瘤负荷的患者应定期监测生物标志物。神经内分泌肿瘤生物标志物应提供多重信息（包括肿瘤增殖活性和转移能力）。专家认为，目前用于临床的生物标志物CgA、B、C、胰多肽和神经激肽A未能满足上述需求。并且，所有可产生假阳性或假阴性结果的条件应明确，也应确立血液样本采集及含量测定的具体条件。
2、目前生物标志物的诊断
虽然循环生物标志物是有用的辅助诊断手段，但对于NEN的诊断不是必须的。目前临床应用的生物标志物包括CgA,胰多肽、神经激肽A、NSE、血清素、胃泌素、血或尿的5-HIAA，这些标志物对于确定肿瘤原发部位无提示作用。因此，循环生物标志物应具有肿瘤类型特异性，从而有助于诊断。专家也认为循环生物标志物的测定用于区分功能性和非功能性是有价值的，例如，面色潮红提示类癌综合征，腹泻提示VIP瘤可能。目前生物标志物用于肿瘤负荷、与肿瘤分级、区分恶性程度方面仍未达到共识。
3、支气管NET 专家组认为GEP-NEN的生物标志物用于支气管NENs是不恰当的，此外，特异性支气管肺NEN生物标志物的敏感性和特异性较低，仍不能满足临床需求。
4、临床应用
专家组认为循环生物标志物应包括多种信息，包括诊断、病情随访、治疗反应性等。此外，循环生物标志物的还应用于判断手术效果、残余瘤的恶性程度、微小病灶、判断手术根治情况等，理想的生物标志物应能预测疾病复发及反应预后。
5、影像
影像是用于衡量疗效的最佳方式，而对于最佳成像方法以区分不同类型NENs尚无定论。专家认为CT／MRI与生长抑素受体显像结合是常规检查。对于部分有条件的医疗中心，PET-CT和68Ga标记的生长抑素类似物或18F-DOPA是神经内分泌肿瘤最佳成像方法。此外，不同医疗中心成像质量差异给疾病监测带来困难。RECIST标准用于评估NEN治疗反应是不适合的。循环生物标志物是影像的辅助手段，然而目前研究表明影像与生物标志物的一致性还不足80%。
6、病理组织化学
免疫组化CgA对于神经内分泌肿瘤的诊断很有用，但是NSE和胰抑制素的价值不明确。PHH3作为生物标志物仍未达到共识。专家认为，有丝分裂纺锤体标记(mitotic spindle marker)可能比有丝分裂计数（mitotic counting）量化肿瘤增殖更好，但是它尚未广泛应用于神经内分泌肿瘤。专家对美国和欧洲的ki67一致性存在分歧。Ki67可在不同实验室和观察者存在差异，准确界定增殖率仍存在问题。大部分专家推荐Ki67应通过数字图像分析来测量，尽管未普遍应用且仍未被证实优于手动计数，Ki67的眼测法是不准确的。核分裂象和ki67用于评价肿瘤增殖程度并非最佳的方法。整个肿瘤的ki67分布是不均匀的，应该以最高ki67水平构成的增殖热点来定义肿瘤分级。
虽然是否应采取多灶活检评估转移性疾病增殖活性仍未达到共识，但是专家推荐不应多于4个。Ki67指数在病程中会发生改变。分级系统的标准化亟待解决。关于评估术后残余病灶的恶性程度方面，专家认为ki67不能预测微小转移。尽管高ki67与高复发转移风险相关，但只适用于大部分人群，对于个体并不适用。总体而言，循生物标志物与增殖相关，但是目前标志物（CgA，5-HT）不能判断增殖活性及疾病严重程度。尽管ki67具有局限性，它仍然是肿瘤生物学的最好指标，应保留在肿瘤病理评估的项目内。
7、循环肿瘤细胞 许多技术可用于循环肿瘤细胞(CTC)的计数和分离，CellSearch系统是唯一被美国FDA通过的CTC测试系统。该系统通过使用上皮粘附分子作为选择标记物，目前应用于监测乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。研究表明，循环肿瘤细胞可用于转移性NEN的监测。但是，专家普遍认为，在CTC成为NENs有效的生物标志物之前，仍需要进一步的验证。目前CTC用于监测所有NEN是不可靠的，CTC的敏感性和特异性也不够；此外，CTC也不能检测不同类型的NEN或NEN的亚型。CTC是否能反应肿瘤负荷、分级、预后仍未达到共识，有待于更多关于CTC应用的研究成果证实。
8、新的生物标志物
目前提出了一些新的生物标志物及组学方法（图3）。神经内分泌肿瘤新的生物标志物是最新的进展，包括针对于GEP-NENs的多组分算法分析全血RNA多基因信号。新的单组分分析应用于诊断神经内分泌肿瘤，单组分分析不如多组分分析有效，尤其是考虑到多基因信号敏感度和特异度高（>95%）。一致认为，基因组技术应该用于筛选新的循环生物标记物和循环DNA。miRNA是具有潜力的循环生物标志物，代谢组学的方法可用于筛选新的循环标志物。专家认为一些新的单组分分析，包括已被用于小肠的CCN2和PNMA2，尚不能用于临床。此外，NENs的突变和甲基化将限制生物标志物的开发及应用。
讨论
生物标志物用于疾病诊断和治疗尚不能满足临床需求。包含多重信息的生物标志物将有利于诊断、预后及对治疗反应的评估。仅应用影像学监测疾病进展及疗效并不合理。循环生物标志物与影像相辅相成可提供更多的信息。基于神经内分泌肿瘤相对惰性特点，使得影像及病理用于评估预后有限。因此，临床医师需要通过生物标志物获得持续性实时的预测信息，用于评估肿瘤恶性程度及治疗效果。目前生物标志物存在局限性。首先，敏感性和特异性不高；第二，单组分分析不足以判断疾病进展程度、治疗效果和肿瘤生物学行为。最后，免疫组化、影像学证据及循环生物标记物信息之间的线性关系尚未确定。
新的生物标记物包括两类：多基因信号和CTC（循环肿瘤细胞）。具体而言，多基因信号是多组分分析生成分子数据，可提供肿瘤活性和治疗反应的实时信息。专家认为若能准确识别和通过基因组信息测量CTC，它将是最具有前景的生物标志物。目前关于神经内分泌肿瘤CTC应用的研究较少。一项单中心研究表明转移性神经内分泌肿瘤的瘤负荷与CTC相关。专家认为，初步研究结果已证实CTC的生物学应用和前景，有待进一步的研究和验证。
CTC的单组分分析有一定的局限性，包括灵敏度和特异度低且提供的信息不足。由于神经内分泌肿瘤可发生于不同部位，除外功能性神经内分泌肿瘤（如胰岛素瘤或胃泌素瘤），单组分分析已不能满足敏感度和特异度的标准。
多组分算法分析基于多种变量的关联和标准化，并逐渐被应用于各种疾病。例如Fibro Sure、MammaPrint、Oncotype DX及MammoStrat等。
多组分分析因技术的复杂性，需要特殊的实验室设施。算法构建和分析有助于多基因检测结果的解码，运输和处理样品需要严格的标准。总之，多组分分析比单组分分析筛选生物标志物更为复杂，有必要开发更为完善的统计算法。多组分算法分析可用于评估疾病复杂的生物学特性。过去5年核酸为基础的技术获得发展，有赖于对神经内分泌肿瘤的生物学特性及异质性的深入理解。
专家组认为microRNA是有潜力的NEN生物标志物。miRNA的不重叠表达可用于筛选中肠（胰腺和小肠）神经内分泌肿瘤。总体而言，血清和组织的miRNA表达的浓度之间有弱的关联。神经内分泌肿瘤miRNA表达浓度的上调和下调已经引起重视，但需要应用算法分析来确定临床价值。在2013年，美国临床化学协会（AACC）发现miRNA表达浓度检测和定量是并不强劲、快速、简便、准确，可重复性不高，且价格昂贵，不同检测实验室之间或同一实验室不同供应商试剂均有差异。
专家认为神经内分泌肿瘤基因组学的多组分分析技术筛选生物标志物有效，尤其是NETest（一种基于51标记基因与算法的qRT-PCR分析技术，在GEP-NEN检测中具有高敏感性和特异性，均>95%）。该检测可提供疾病状态的多重信息，并可反应NEN疗效。另外，它比其他单组分分析更准确，并不受PPI应用的影响。专家认为多组分算法分析对于非胃肠道神经内分泌肿瘤（如副神经节瘤）或混合上皮神经内分泌肿瘤（如前列腺）是否恰当仍不可知。专家建议实验室试验应首先在一个中心实验室进行。
基因转录多组分算法分析用于NEN的鉴别的数据不足，如激素过量（例如甲状腺和绝经期）、焦虑或高敏状态。多组分算法分析能否为影像提供辅助信息，或用于评价复发转移风险仍需要进一步研究。同理，基因组多组分算法分析用于判断带瘤患者复发风险可指导治疗选择。因此，高危低瘤患者将被给予更多的积极治疗，包括手术和化疗。专家组认为NETest可确定肿瘤进展、药物疗效、评估原发肿瘤根治术效果，或减少肝切除或射频消融后的瘤负荷。
结论
目前神经内分泌肿瘤生物标志物有很多局限，临床迫切需求能反应疾病活性及疗效的循环生物标志物。多组分分析基因组学是未来的研究方向。如图4.虽然组织标本的生物标志物数据可以提供上述信息，但是血液标本因简单易得、重复性高、实时性而成为首选。NETest在临床应用中具有很大潜能，但是CTC和miRNA需要进一步研究。我们迫切需要通过多组分算法分析的临床研究确定临床应用价值。专家认为，血液基因转录分析的临床试验应能识别适用于临床的最佳信息。神经内分泌肿瘤患者每3个月抽血进行检测可检测肿瘤进展程度。生物标志物可反应疾病进展程度及提供无效治疗的证据，其意义逐渐提高。
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