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非典型病原体社区获得性肺炎的进展
范志强朱惠莉
摘要：非典型病原体肺炎在社区获得性肺炎中的地位逐年升高，国内研究发现肺炎支原体的感染率已超过肺炎链球菌，成为我国成人社区获得性肺炎首要致病菌，非典型病原体肺炎有其相对特征的临床和影像表现，确诊有赖于实验室检测，不能明确病原体的情况下，治疗应该覆盖非典型病原体，选用β内酰胺类联合大环内酯类抗生素或者喹诺酮单药治疗，其中大环内酯类药物的治疗效应不仅限于对非典型病原体的杀菌作用，而且具有调节炎症反应和抑制炎症瀑布效应，降低死亡率；当明确非典型病原体感染并排除混合感染后可选用针对性药物如大环内酯类、多西环素或者呼吸喹诺酮类。
社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是指在医院外罹患的肺实质感染性(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染，在入院后潜伏期内发病的肺炎。CAP是严重感染性疾病，占所有住院患者的1%。近年来发发病率显著增长，英国1997年至2005年间，CAP的发病率增加了34%[1]。非典型病原体如肺炎支原体（Mycoplasmapneumoniae）、军团菌（Legionellapneumophilia）和肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae）是引起CAP的常见的病原体，是临床工作中不可回避的重要问题，本文将对非典型病原体CAP的现状进行综述。
一、非典型病原体CAP的流行病学
与流感病毒型肺炎的治病机理相似，肺炎衣原体或者支原体也通过吸入感染性飞沫传播，支原体肺炎好发于生活封闭的人群，如大学生、监狱囚犯和部队，也有家庭聚集特点，发病高峰在秋冬季。嗜肺军团菌是引起呼吸道感染的主要非典型病原体之一，在1976 年美国费城退伍军人中首次被发现并命名。LP 广泛存在于自然界和空调、冷却塔、淋浴器等供水系统中，机体可因吸入被LP 污染的水源产生的气溶胶感染。
CAP的病原学分布有显著的地区差异，引起CAP的首要病原体仍是肺炎链球菌，以往的研究提示肺炎链球菌引起的肺炎的比例为50%, 近期的证据显示随着肺炎多糖疫苗在成人中的广泛应用、普遍的儿童肺炎球菌疫苗接种，以及吸烟率的下降，社区获得性肺炎的肺炎链球菌的感染率下降，美国住院的CAP患者中仅10-15%的患者检测到肺炎链球菌[2-4]。而在肺炎疫苗未广泛使用的地区和吸烟率高的地区，如欧洲以及世界的其他地区，肺炎链球菌仍然是CAP的主要病原体。
随着检测方法的进步，非典型病原体在CAP中的作用和地位越来越受到重视。2007年全球CAP病原学调查发现非典型病原体占肺炎的比例为20-28%[5]，2013年日本的一项研究发现，在调查的1032名CAP患者中，588名（57%）明确了病原体，493名（47.8%）患者为单一病原体感染，95名患者为两种或者3种病原体感染，最常见的病原体分别为肺炎链球菌（23.8%）、肺炎支原体（10.2%）、流感病毒（9.4%）和嗜肺军团菌（5.1%），另一种非典型病原体肺炎衣原体的比例为2.1%，95名混合感染的患者中肺炎链球菌合并肺炎支原体、肺炎衣原体、和嗜肺军团菌感染分别为5例、7例和4例，流感病毒合并肺炎支原体和嗜肺军团菌的均为3例[6]。
我国研究显示，MP的感染率已超过肺炎链球菌，成为我国成人社区获得性肺炎（CAP）首要致病菌，Youning Liu等发表的研究显示，610名CAP患者中，324名为非病毒性感染，其中肺炎支原体患者有126名，占患者总数的20.7%，剩余的195名细菌性CAP患者中非典型病原体阳性者有62名，占31.8%，仅10.3%的患者检出肺炎链球菌[7]。国内另一研究发现肺炎支原体肺炎占29.4%，多为年轻患者，痰量少，合并症少，而肺炎链球菌肺炎仅占4.1%[8]。
流行病学研究揭示了非典型病原体在CAP中的重要地位愈发显著，为经验性治疗提供了重要的参考价值。
二、CAP的临床和影像表现
非典型病原体肺炎一般缺乏普通细菌感染的典型表现，具有家庭聚集性，咳嗽持续> 5天并且没有急性恶化，没有痰液，正常或轻度升高的白细胞计数，降钙素原水平≤0.1µg/L；军团菌肺炎的临床表现与普通细菌性肺炎相似，超急性表现，有脓毒性休克表现，缺乏上呼吸道症状，起初的上呼吸道疾病随之急性恶化（提示病毒及细菌的双重感染），白细胞计数>15,000 或≤6000/mm3伴杆状核细胞增多，密集的肺段或肺叶实变，降钙素水平≥0.25µg/L[9]。因此军团菌肺炎的临床表现与肺炎支原体或衣原体的临床表现有很大的差异，难以根据临床表现和经验来确定感染病原体，进行相应的针对性的病原体检测有重要的意义。
肺炎支原体引起的CAP可主要表现为小气道感染而不是肺叶实变，所引起的间质改变在普通胸片很容易漏诊，而在CT扫描上可呈现树芽征[10]，在高分辨率CT上还表现为小叶中心性结节、支气管壁增厚、小叶或段性分布的磨玻璃样和实变阴影、倾向于一侧或双侧不对称性片状分布，也可弥漫性分布。衣原体肺炎CT表现主要包括磨玻璃影和实变影，片状模糊影与支气管炎范围一致，小叶中央结节、树芽征和网格影可与磨玻璃影和实变影混合存在，但很少为主要的表现[11]。
三、非典型病原体的检测
非典型病原体的检测方法主要有分离培养、血清学抗体检测和分子生物学方法等。分离培养法最为可靠，但生长缓慢，对营养基要求较高，法敏感性低，特异性却很高，此法存在部分患者干咳不易获取标本、标本采集过程中易污染、培养时间长、操作复杂、费用高等不足，难以满足临床快速早期病原诊断的要求，一般不作为临床检测方法，多用于科研。血清学检测是诊断非典型病原体感染的常用方法，检测到IgM提示新近感染，IgG 抗体在感染后出现晚，但存在时间长，急性期IgG 抗体与间隔2 ～ 4 周测定的恢复期IgG 抗体滴度存在4 倍及以上升高可作为急性感染的诊断标准。ELISA法检测尿液嗜肺军团菌血清1型抗原的阳性率可达74%[12]。
PCR法检测技术近年来不断发展与成熟，敏感性和特异性相对较高，值得在临床应用和推广，但PCＲ 法操作技术复杂、人员素质要求高、设备昂贵，一般实验室不易普及[13]。成功的商业化PCR试剂盒能一小时内检测同一样本的多种可能的呼吸道病毒和肺炎衣原体以及肺炎支原体[14]。
四、非典型病原体肺炎的治疗
社区获得性肺炎治疗失败的一个常见原因是治疗没有覆盖非典型病原体，门诊肺炎患者使用β内酰胺类抗生素没有治疗反应，可经验性更换为大环内酯类或者强力霉素，治疗可能的非典型病原体感染[9]。关于疗程尚无一致意见，一般推荐治疗2周[10]。没有确定病原体的住院中重度CAP患者，IDSA/ATS指南推荐经验性β内酰胺类联合大环内酯类抗生素或者喹诺酮单药治疗。回顾性分析研究认为大环内酯类抑制炎症反应的作用使其联合β内酰胺类治疗CAP时能显著降低死亡率[15]，联合用药与β内酰胺类单药治疗CAP，CURB评分2分的患者死亡率分别为2.9% 和11.4%，CURB3分及以上患者死亡率分别为11.1%和19.8%[16]。由于非典型病原体肺炎仅占肺炎总发病率的比例不足30%，大环内酯类药物的治疗效应不仅限于对非典型病原体的杀菌作用。该类药物具有调节炎症反应的作用，抑制重要的细胞内信号传导，降低部分转录因子生成，如NFκB和活化蛋白1，使炎症因子和粘附分子的表达降低[17]，可能通过抑制炎症瀑布效应而减少急性呼吸窘迫综合征和脓毒血症的发生，从而降低死亡率[10]。
自1968年首次分离出耐红霉素肺炎支原体以来，肺炎支原体的耐药率不断上升，虽然肺炎支原体感染对大环内酯类抗生素耐药的形势严峻，但体外耐药株在体内不一定耐药，绝大多数耐药株感染的儿童CAP患者仅表现为发热时间延长，使用大环内酯类能够治愈。在目前无替代药物的情况下，建议对肺炎支原体耐药株感染仍选择使用大环内酯类抗生素治疗[19]。耐药肺炎支原体所致的轻或中度下呼吸道感染的成年患者，并发症的发生并无增加，病程可超过3天以上，许多患者虽采用无效抗菌药物，其预后与敏感肺炎支原体所致患者相同。因此认为对于耐大环内酯类肺炎支原体致轻、中度下呼吸道感染患者仍可采用大环内酯类治疗。如果症状持续时间长或在疗程中病情恶化时，应换用其他抗生素，如左氧氟沙星或多西环素、米诺环素[20, 21]。
综上所述，非典型病原体在CAP中的比例正逐年升高，在缺乏快速检测非典型病原体感染的情况下，制定治疗方案时应充分考虑到非典型病原体感染的可能，选用覆盖非典型病原体的抗生素，考虑β内酰胺类联合大环内酯类抗生素或者喹诺酮单药治疗，当明确非典型病原体感染并排除混合感染后可选用针对性药物如大环内酯类、多西环素或者呼吸喹诺酮类。[18]
参考文献
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