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【关键词】细胞凋亡；中毒
【中文图书号】d919．
4【文献标识码】b
【文章编号】1007—9297(2007)03—0232—0
3自1972年由kerr等提出细胞凋-l~?(apoptosis)的概念后。人们对细胞凋亡现象进行了广泛深入研究。
随着医学分子生物学的不断发展，细胞凋亡
已成为
医学界研究的热点之一。现已证实，在缺血一再灌注
损伤、创伤感染、全身炎症反应(sirs)、多脏器功能
障碍综合征(mods)、退行性变以及中毒等中均存
在细胞凋亡的情况。目前，我国法医界已经开始利用
细胞凋亡理论和技术。进行法医毒理病理学方面的研究。f 卅
一、细胞凋亡
(一)细胞凋亡的概念
细胞凋亡又称程序性细胞死亡(pr0grammed cell
death pcd)，是在一定的生理或病理条件下，细胞按
照自身既定程序主动结束生命的一种死亡形式。是
由一些特殊信号刺激细胞内在固有的死亡程序所诱
发的细胞主动死亡现象。细胞凋亡是细胞衰老、死亡的正常生理过程，然而，许多致病因素也能导致凋
亡，被称之为病理性细胞凋亡。
(二)细胞凋亡与坏死的区别
坏死(necrosis)是细胞受到强烈理化或生物因
素作用引起细胞无序变化的死亡过程。首先膜的通
透性增加，细胞外形不规则变化，内质网扩张，核染
色质位移，细胞核和线粒体肿胀，溶酶体破坏，细胞
膜破裂，胞浆外溢，坏死的细胞被巨噬细胞吞噬，引
起周围组织不同程度的炎症反应。
凋亡是细胞对环境的生理性病理性刺激信号，环境条件的变化或缓和性损伤产生的应答有序变化的死亡过程。首先是染色质的凝集，嗜碱性染色增
强，细胞核崩解。线粒体保持形态正常。最后细胞收
缩变圆，胞体变小，染色质固缩，凝集至核膜周边，胞
浆浓缩，内质网扩张并与细胞膜融合，核仁裂解，细
胞皱缩，继之细胞内陷将细胞分割成大小不等的、多
个具有膜包囊的细胞凋亡小体fapoptotic micro—
body)。他们从细胞表面出芽脱落，并被吞噬细胞、上
皮细胞吞噬。由于此过程不发生溶酶体、线粒体及细
胞膜破裂，没有细胞内涵物外溢，故不引起炎症反应
和周围组织次级损伤。
(三)细胞凋亡的基因调控
细胞凋亡是一系列基因的激活、表达、调控的结
果。调控基因主要通过死亡受体途径(如fas／fasl
受体一配体系统)介导，引起caspases激活导致细胞
凋亡，这是大多数细胞凋亡的形式。有研究发现，有
些促凋亡基因如bax即使在caspases失活的情况
下仍可介导线粒体损伤，使线粒体膜通透性增加，释
放细胞色素c导致细胞凋亡。这表明线粒体是介导
细胞凋亡另一途径。另外。也可通过内质网途径发生
凋亡
[作者简介]张海东(1969一)，男，汉族，山东人，医学学士，副教授，副主任法医师，研究方向：法医病理学；
tel：+86—10—68633318。e—mail：zhd_ zzw@126．com
法律与医学杂志2007年第14卷(第3期)
调控基因包括促进细胞凋亡的基因和抑制细胞
凋亡的基因两大类阁。凋亡促进基因(apoptosis on)包
括野生型p53，ice，tgfb，fas，c—myc，ced一3，ced-
4。bax等。凋亡抑制基因(apoptosis of)包括bc1-2，rb．ced一9，突变型p53等。
二、细胞凋亡与中毒
(一)细胞凋亡的毒理学意义
细胞凋亡不仅是多细胞体的生命过程，也是机
体受外源物质侵害时的一种病理性防御反应。外源
化学物质作用于机体，其毒性呈现一定的剂量一效应
关系和时间一效应关系，而这种s形曲线同样出现在外源物质诱导凋亡的过程中。在一定剂量范围内，外
源化学物质作用于细胞并不直接杀死细胞，而只是
引起细胞损伤，使这些细胞获得了激活内在程序性
自杀机制的能力，最终导致细胞凋亡，且凋亡细胞数
与毒物的剂量和作用时间呈明显s形关系曲线。而
当毒物作用超过细胞负荷能力，它便会象机体发病
那样表现出“病态”一坏死，从而引发一系列的继发
损害。[6
1(二)细胞凋亡的毒理学研究
近年来。在一些中毒实验研究中已发现存在细
胞凋亡的现象。韦献良等同研究发现海洛因成瘾大
白鼠脑组织广泛出现神经元凋亡。并认为这是海洛
因成瘾致脑细胞神经元死亡的主要形式。
saleh等
[81在低剂量对氧磷中毒鼠模型中发现
有典型细胞凋亡的特征。田英平等[9】在大鼠急性甲
胺磷中毒的模型研究中发现存在膈肌细胞凋亡，由
此，推测膈肌细胞凋亡可能是急性有机磷中毒、呼吸
肌麻痹发生和呼吸肌功能不全的原因之一。王英鹏
等㈣对有机磷中毒后的动物迟发性神经病变中细
胞凋亡的变化进行了研究，发现在母鸡三磷酸甲酯
中毒模型中出现腰髓前角神经元细胞凋亡现象。说
明通过凋亡引起神经元功能损伤在有机磷中毒后迟
发性神经病中起重要作用。曾明等[11】对乐果对小鼠
骨骼肌的细胞毒性和凋亡诱导效应进行研究，发现
乐果对离体骨骼肌细胞具有明显的细胞毒性。并诱
导骨骼肌细胞的凋亡，可能在有机磷农药中毒中间
型综合征(ims)的发病过程中发生作用。
井玲等[ 21报道，在氟化钠中毒大鼠中，氟化钠
致肝细胞凋亡，且在氟中毒肝脏病变中扮演重要角
色。呼亚伟等[ 31研究发现氟中毒可导致肝、肾细胞
凋亡，p53参与并介导细胞凋亡。邢德利等㈣研究认
为，过量氟致大鼠脑细胞增殖能力下降和细胞凋亡
· 233 ·
增高。与氟神经毒性作用机制有关。
piantadosi等旧在大鼠一氧化碳(co1中毒研究
中发现。co中毒后鼠大脑内既有脑细胞坏死，又有
脑细胞凋亡的现象。刘菲等[ 61在其实验研究中得
出。co中毒致大鼠脑细胞凋亡，可能是co中毒致
脑损伤的病理机制之一。刘颖菊等旧研究发现急性
co中毒可引起小鼠大脑皮层、海马、纹状体等部位
脑细胞凋亡，凋亡细胞在3天后明显增加，5～7天达
到高峰，14天后恢复正常，同时可诱导促凋亡基因
fas、fasl蛋白表达，表达高峰在中毒后3～2天，早
于凋亡发生的时间。认为中毒所致迟发性脑病可能
与脑细胞凋亡有关。刘福佳等[18】通过观察co中毒
后小鼠海马细胞凋亡和凋亡相关因子bcl一
2、bax和
caspasa一3蛋白表达变化。进一步探讨了co中毒迟
发性脑病的发生机制。
朱万琴等[ 91在大鼠醋氨酚中毒研究中报道。醋
氨酚所致肝细胞凋亡，随中毒剂量增大，肝细胞凋亡
数增多。同时伴大量肝细胞坏死。认为肝细胞凋亡过
度同样是肝细胞损伤的一种方式，可能是肝细胞坏
死的主要机制。
dusinska m 等研究发现。百枯草中毒后大量
超氧阴离子自由基的产生导致强烈外源性氧化应激
反应。直接引起肺组织细胞dna的损伤而致细胞
凋亡明显增加。另外，杨俊慧等[21】发现在卡那霉素
耳中毒后耳蜗毛细胞存在凋亡。在耳蜗损害中起重
要作用。
(三)细胞凋亡的法医毒理病理学研究
程亦斌等[ 】通过建立小鼠毒鼠强中毒的实验模
型。通过常规h-e染色及凋亡细胞检测技术对小鼠
毒鼠强急、慢性中毒后脑、心、肝、肾等器官的病理学
改变进行系统研究分析，发现急性大剂量毒鼠强中
毒后，在组织细胞尚未来得及大量发生凋亡的前提
下，机体已因阵发性或持续性痉挛抽搐而死亡，但其
发生凋亡的细胞数仍较正常对照组为多，只尚未达
到高峰。慢性中毒组小鼠在中毒后的不同时间段内，脑、心、肝、肾等器官凋亡细胞数均高于正常对照组
及急性中毒致死组，且同一器官的凋亡细胞数在不
同中毒时间段内有所差异；不同器官的凋亡细胞数的峰值在不同中毒时间段内亦有所不同。认为慢性
毒鼠强中毒，在临床症状不明显及法医毒物分析难
以检测的情况下，应用凋亡细胞检测技术可成功检
测出机体的主要器官的病理学改变，表明小剂量、慢
性中毒对机体仍有一定的影响。
· 234 ·
以后，雷怀成等 分别对乌头碱中毒的心肌细
胞、肝细胞和肾小管上皮细胞凋亡的观察。发现大鼠
在中毒后的不同时间段，心肌细胞、肝细胞和肾小管
上皮细胞凋亡数均高于正常对照组，且同一器官的凋亡细胞数在不同时间段差异有显著性。提示在乌
头碱中毒临床症状不明显及毒物分析难以检测的情
况下．应用凋亡细胞检测技术可成功检测出心肌细
胞、肝细胞和肾小管上皮细胞的病理学变化。
三、结语
许多资料表明．外源性化学物质可以诱导或抑
制细胞凋亡，凋亡又与细胞生物学、免疫学等多种重
要的生物学科和医学学科相关联。我国法医毒理学
具有鲜明的特色旧，有许多毒物的中毒机制等方面
仍需进一步探讨。上述法医学研究结果为毒理学、法
医毒理病理学及临床医学提供了较为系统的资料，为今后其他类似毒物的法医毒理病理学研究提供了
新方法和实验依据。
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(收稿：2006—11-14)
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