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美国FDA对GLP常见问题的答复(中文版)
自1979年6月20日美国颁发和实施GLP以来,广大受监督单位提出了大量问题,为保证解释一致性和精确性,FDA有关官员分别做了解答,并对各种解答进行了广泛收集和整理,经FDA有关部门审核,现已成文。现将此内容编译,供读者参考。
一．范围
1．GLP是否适用于认证试验,以便证实测定受试品在动物组织和药物制剂中的浓度而使用的分析方法？
答:不适用。
2．GLP是否适用于下列动物实验的研究:对靶动物种进行超剂量研究,对靶动物种进行动物安全性研究,组织残留物的蓄积和消除研究,以及动物乳房刺激性研究? 答:适用。
3．GLP适用于化妆品的安全性研究吗? 答:不适用。此类研究不适用于申请上市许可证。然而,GLP代表优质管理,这是所有的测试部门应当努力追求的目标。
4．用以测定受试品中潜在的滥用药品的特点而进行的安全性研究是否必须依照GLP进行? 答:必须。但是只有当研究必须作为研究许可证申请或上市许可证申请的一部分而递交给主管机构时。
5．GLP是否适用于加工食品的感观评价？ 答:不适用。
6．GLP是否适用于所有支持性的分析,以便对安全性研究提供补充资料？ 答：GLP适用于化学规程,以便测定受试品的特点,测定受试品及其混合物的稳定性,测定受试品混合物的均匀性和浓度。同样,GLP适用于分析样品的化学规程(例如,临床化学、尿分析)。GLP不适于制定化学分析方法,也不适于建立受试品的规格。
7．对个别非临床实验室研究,有可能豁免GLP的具体条款吗? 答:有可能。GLP的制定目标是适用于各种研究受试品以 测试系统。但是,主管机构意识到,并GLP的所有条款都适用于所有的研究。实际上,GLP的某些条款可能有损个别研究的科学性。因此,实验室可就特定的研究向主管机构请求豁免GLP的 某些条款。请求应有充分的事实根据来证明批准豁免是正确的。
8．第二个合同实验室提供特殊的服务设施,比如眼科测试、读动物心电图、脑电图和肌电图、制备组织块和组织切片、统计分析和血液学的服务,这些都属于GLP管辖吗? 答:属于,取决于它们对GLP指导下研究的贡献程度。
二、定义
1.动物笼的卡片可以认为是原始资料吗? 答:原始资料的定义是“所有的实验工作单、记录、备忘录、笔记等,这些都是原始观察和活动的结果”,对于研究报告的重新修订和评价都是必需的。如果笼卡包括的是动物号、研究号、研究日期以及笼号(这些资料不是原始观察的结果,也不是重新研究所必需的),那么笼卡就不是原始资料。然而,如果安排笼卡为原始观察内容,那么所有卡片都应作为原始资料加以保存。
2.如果原始资料的照相复制品,经过复制人注明日期并签名证实,那么可以认为它是原始资料的“准确”复制品吗? 答:是。
3.隔离、动物接收、环境监督、仪器校准的记录可以认为是原始资料吗? 答:是。
4.进行动物研究试验以便对不同受试动物/菌株建立一套基准资料。并未注射受试品,但使用了毒理实验设施和规程,而研究结果资料最终作为研究许可证或上市许可证申请的一部分递交给主管机构。可以认为此类研究属于GLP非临床实验研究吗? 答:通常非临床实验研究包括在实验条件下进行受试品研究以便确定其安全性。上述例子不符合此定义,所以不属于GLP管辖。因为基准研究的数据可用于解释非临床实验研究的结果,所以虽没有要求,却建议此研究按照GLP进行以便保证基准资料的有效性。
5.“非临床实验研究”的定义不包括对动物做现场试验。什么是动物的现场试验? 答:动物现场试验类似人的临床试验。进行动物现场试验的目的是为了获得关于动物药疗效的资料,不属于GLP管辖。
6.解剖员由病理学家培训,并在其监督下进行尸检。解剖员将尸检资料记录在资料单上。病理学家在做最后报告时,归纳了解剖员和他/她自己收集的资料。在此例中原始资料是什么? 答:解剖员的资料单和病理学家签名并注上日期的报告都是原始资料。7.计算机输出资料来源于从实验资料单转移到计算机介质中的资料。这种输出资料可以认为是原始资料吗? 答:不可以。
8.用于1Ot1/2哺乳动物细胞转化实验的试验板可以认为是样品吗? 答:可以。
9.如果工厂雇用非病理学家来筛选组织培养品,则非病理学家的资料单可以认为是原始资料吗? 答:是。
三、科研拨款和按合同进行的研究项目的适用性
1.某些合同规定一系列非临床实验研究只对一个受试品进行。GLP是否允许按照合同对每一研究任命不同的课题负责人? 答:允许。
2.GLP是否要求主办者批准合同研究的主任? 答:不要求。由测试管理部门任命课题负责人。
3.工厂是非临床实验研究的主要合同人,而后,实际研究转订契约给非临床实验室。可以认为工厂是“主办者”吗? 答:GLP定义“主办者”为发起并支持非临床实验研究的人。上例中的资助关系应由合同的具体条款确定。
4.谁负责确定受试品的特征?是主办者还是合同人? 答:GLP并没有安排这方面的职责。这是主办者和合同人之间具体的合同安排内容。5.合同实验室必须将主办者的名字列在基本进度表上吗?或者能将此信息编成密码吗? 答:此信息可以编成密码。但是当FDA的监督员询问时,必须将此密码透露给监督员。
6.主办者乐意在外国实验室订合同进行非临床实验研究,项目资助者必须通知外国实验室遵守美国的GLP所要求的内容吗? 答:必须。
7.如果主办者已经收集了确定受试品的特征和稳定性方面的资料,合同人还必须在总结报告中包括这些资料吗? 答:不必。合同人必须在总结报告中指明哪些资料将由主办者随后提供。8.主办者必须将已经收集到的关于受试品的毒理学资料透露给合同实验室吗? 答:不必。如果受试品会对实验人员造成潜在的危险,则必须建议合同实验室采取相应的措施。
四、检查测试设施
1.发放FDA483表格的一般规程是什么? 答:FDA483是FDA的检查员在检查结束时准备的书面通知, 将不正确的方法或不符合条例的现象的条款列在表格上,作为与实验室管理部门进行外部讨论的基础。此时实验室管理部门既可同意也可不同意上述条款,还可提供可能采取的纠正措施。在管理部门利用充分的时间适当地研究FDA483后,即可将信息反馈给地区办公室。
2.有可能后来才将表格FDA483中未列出的违反GLP的现象通知实验室吗? 答:发生过这种事。FDA的检查员准备了机构检查报告(EIR)，其中概括了对实验室的观察,而且还包括与检查有关的物证(实验方案,标准操作规程,个人履历等)。然后由地区工作人 员和总部工作人员审查机构检查报告(EIR)。此审查可能额外揭示了违反GLP的现象,这应当通知实验室管理部门。3.FDA进行何种类型的国内毒理实验检查?次数是多少? 答:FDA进行4种与GLP有关的检查。包括:GLP检查,这种检查是对实验室遵守GLP情况进行定期的常规测定,它包括检查正在进行的以及已完成的研究;资料审核,进行此审核是为了证实提交给FDA的总结报告中所含的信息准确地反映了原始资料;定向检查,由于各种强制性的原因(总结报告中的可疑材料,投诉者提供的特别消息等);随访检查,在GLP的检查暴露了不正确的做法和状况后的一段时间再进行的检查。随访检查的目的是为了确保已经采取了纠正措施。GLP的检查计划每两年1次,而其他类型的检查按需要排出时间。
4.GLP检查员应该评论书面实验方案的科学价值或总结报告给出的科学解释吗? 答:不必。检查员的职责是密切注意观察和证实。科学判断由与处理受试品有关的总部评审单位进行。
5.GLP的机构检查报告(EIR)在发放前能让实验室管理部门审查吗? 答:不能。GLP的机构检查报告(EIR)是一个内部机构文件,它反映了FDA检查员的观察和调查结果。在机构行动尚未完成及发放的副本尚未完全消除贸易秘密前,机构检查报告不能向主管机构以外的任何人透露。不同意机构检查报告部分内容的实验室 应将不同意之处写信给当地FDA地区办公室。无论何时,按照信 息自由法案索取机构检查报告时,实验室都可以请求将它们的信件与机构检查报告放在一起。
6.FDA的检查员可以对不正确的做法和状况照相吗? 答:可以。照相作为检查的一部分是主管机构的任务,只有地区法院的决定才能延缓此项检查。
7.GLP的实施计划要求FDA的检查员挑选一个正在进行的研究来检查当前的实验操作情况,挑选的标准是什么? 答:研究的挑选是根据机构的优先原则,即对最重要的产品进行最长期的研究。
8.FDA每两年检查1次国际非临床实验吗? 答:没有。只有当外国实验室将重要产品的重大研究成果递交给FDA以后,才计划对此检查。
9.机构监督员准备GLP检查时使用什么背景材料? 答:检查以前,通常审查下列材料。
①GLP条例。
②管理部门的会议报告摘要。③混合的备忘录和政策发行书。④GLP实施计划。
⑤正在进行的研究书面实验方案(如果有的话)。⑥研究完成的总结报告(如果有的话)。⑦最近的检查报告。
10.检查后,FDA允许实验室多长时间实施纠正措施? 答:如果检查结果表明对GLP存在重大偏差,实验室会得到一封警告信,其中列举了主要偏差并要求10天内予以答复。答复应说明为了进行纠正实验已采取的或计划采取的措施。答复还应包括列在FDA 483上的条款及与实验室管理部门对外讨论的内容。为了完成计划好的行动,应给出具体的时间表。时间表的合理性由 FDA的执法人员按照特定条件下的需求而判断。对于不太重要的偏差,实验室会收到检查结果不佳的警告信,其中不仅列出了偏差,还要求30天内予以答复。并且,答复的合理性将由FDA的职员判断。
11.实验室履行列在FDA483表中的纠正职责,是检查结束时开始呢,还是在收到原来局发出要求进行纠正行为的信件时? 答:FDA483列举了对非临床实验研究产生不良影响的违法条件的观察报告。纠正行为应尽快进行。
12.FDA事先宣布所有的GLP检查吗? 答:在检查前,实验室管理部门被告知所有的GLP常规检查, 但特殊的守法检查或调查性检查不必事先宣布。
五、组织和人员(一)人员
1.在监督系统中,应该按照什么次序取得岗位指令? 答:每一个从事研究或监督研究的人员都应该得到岗位指令。
2.在目前的培训和简历的小结中,是否应列出参加科技会议的项目? 答:应该。主管机构认为这种会议为实验人员获得其他类型的培训提供了宝贵的附加材料。3.如果与某些专家(病理学家,统计学家,眼科专家等)订合同以进行某方面的研究,必须在总结报告中说明他们的身份吗? 答:必须。
4.质保部门必须由技术人员组成吗? 答:不必。然而,管理部门负责确保“工作人员清楚地意识到自己所履行的职责”,而且负责确保从事研究的每个人都受过适当的教育、培训,且富有经验。
(二)测试管理部门
课题负责人可以是非临床实验的主要决策人吗? 答:不可以。GLP要求课题负责人和质保主任之间的职责要分明,质保主任必须向课题负责人汇报。
(三)课题负责人
1.当课题负责人离开时,GLP应任命一个副职负责研究。研究记录必须确定受任命的副职的身份吗? 答:必须。
2.课题负责人负责坚持执行GLP吗? 答:负责。
(四)质量保证部门
1.作为一个质量保证人员,若没有病理学的专业知识,应该 如何审核病理报告? 答:并不期待质量保证部门对研究进行科学评价,也不对所使用的科学规程进行“二次猜测”。质量保证检查是为了确保GLP、SOP和实验方案得以遵照执行,并确保总结报告中概述的资料准确地反映了研究结果。为了做到这点可以使用各种规程,但这些规程当然包括检查原始资料记录,并使之发生相互联系。
2.质量保证部门必须保存所有的实验方案及其修正稿、标准操作规程及其修正稿的副本吗? 答:质量保证部门不必保存所有实验方案的最新修正稿,只要求质量保证部门保存标准操作规程中与质量保证有关的操作和规程。
3.质量保证部门必须监督遵守其他政府机构发布的条例吗? 答:GLP对此并无要求。
4.进行某部分的非临床实验研究的个人可以对他未涉及的其他部分研究履行质量保证职责吗? 答:不可以。个人对其他研究项目虽未涉及,也要履行质量保证职责。5.质量保证部门审评总结报告的修正稿吗? 答:是的。
6.在基本进度表中要求列出哪些研究项目? 答:基本进度表应该列出FDA管理的产品研究及打算用来支持申请研究许可证或上市许可证而进行的所有非临床实验研究。
7.质量保证部门向管理部门递交的定期报告中可以包括课题负责人推荐的解决现有问题的办法吗? 答:可以。
8.如果原始资料经转抄而递交给主办者以便(a)为计算机程序准备资料或(b)进行统计分析,其中质量保证部门的职责各为什么? 答:对于(a)质量保证部门确保计算机格式化后的资料准确地反映原始资料。对于(b),因为统计分析由进行分析的科学家准备的报告组成,所以须经质量保证部门核对并附加在总结报告之后。
9.质量保证部门也必须负责保管实验档案吗? 答:必须。
10.质量保证部门可以由一个人组成吗? 答:可以。只要工作量不过分,而其他职责也不足以妨碍他充分完成工作。万一此人丧失工作能力或休假等原因,应慎重考虑任命一个替换者。
11.谁负责详细说明研究阶段和指定关键研究阶段?标准操作规程包括这些内容吗? 答:GLP没有区分这一职责。按理应由课题负责人、参加的科学家们和质量保证部门以及实验室管理部门协力合作共同完成任务。标准操作规程包括这些内容。
六、设施
(一)动物护理设施
1.GLP要求动物护理区将干净和肮脏区域分开吗? 答:不要求。但GLP确实要求按动物品种和研究项目的不同而将动物适当分开。
2.GLP是否要求使用分开的动物住所,以安排测试系统并进行不同的研究? 答:不要求。GLP只要求区域的分离程度足以确保测试系统充分隔开,不同的项目得以适当地分开。动物的隔离以及提供动物的普通或特殊住所,都是为达到研究目的所必需的。
3.GLP是否要求动物房间只限于经批准者才可进入? 答:不要求。然而,过分的压力和对测试系统潜在的不利影响应减少到最低限度。
(二)处理受试品和对照品的设施
受试品和对照品必须在上锁的贮存处所内保存吗? 答:不必。但受试品和对照品情况的准确记录应予以保存。(三)样品和资料贮存设施 GLP对档案设施有何要求? 答:贮存档案应有足够的空间,并且此空间只限于批准者方可进入。贮存条件应尽量将文件和样品的变质降低到最低限度。
七、设备
1.对于应用于非临床实验研究的设备(天平),FDA是否制定其校准次数的准则? 答:FDA没有制定这一准则。这是一项艰巨的任务,其中部分由于所使用的设备种类繁多,而增加在设备上的工作量各不相同。建议与设备厂家以及课题负责人共同制定合适的校准计划。关键是校准的次数应足以保证资料的有效性。每一仪器的维修和校准计划应该是标准操作规程的一部分。
2.当设备的生产厂家进行常规的设备维修时,设备生产厂家的维修程序必须在设施的SOP中说明吗? 答:不必。但设施的SOP必须说明设备生产厂家根据自己的程序进行维修。
八、测试设施操作
(一)标准操作规程。（SOP）1.SOP总共应包括多少详细资料? 答:GLP并没有具体规定其应包括的详细资料的数量。它是通过确保所有工作人员熟悉并使用同一规程,以最大限度地减少研究中的系统误差。保证SOP的充分实施是管理部门的基本职责。用来判断充分性的准则是确定培训过的实验人员是否理解SOP并遵照执行。
2.课题负责人有权更改SOP吗? 答:无权。批准和更改SOP是实验管理部门的职责。3.需要多少完整的实验室SOP的副本? 答:每一工作场所都应具备有适合这一地点的工作的SOP, 完整的全套SOP(包括经批准的修正稿)应该在档案中予以保存。
4.谁批准质量保证部门的SOP? 答:实验室管理部门。
5.计算机程序中有多少内容记录在SOP上? 答:GLP并没有具体说明每一个SOP的内容。但输入计算机内的有关SOP必须包括计算机程序的目的、规程、规格、终产品、语言及与其他程序的关系,确保批准资料的输入及其相近的规程、程序的资料来源,甚至可能还包括一张流程图。实验室的计算机专家必须确定在SOP中还必须说明的其他特征。
(二)试剂和溶液
1.GLP对直接从生产厂家买来的试剂有何标签上的要求? 答:用于非临床实验的所有试剂应贴标签以说明是什么物质、滴定度或浓度、贮存要求和失效期。购买的试剂通常具有除失效期以外的其他所有说明。所以实验室试剂容器的标签上必须注明失效期。所选择的失效期必须与实验室的工作日程相一致,而不要求进行专门的稳定性测试。
2.规程范围应多而广,如何证实非临床实验研究中使用的试剂的质量? 答:实验室管理部门必须做此决定,但在SOP中必须将实际使用的规程记录成文。
3.用来制备S9活化剂部分(用毒素处理过的鼠的肝微粒体部分)的规程是否必须按照GLP进行? 答:不必。GLP认为S9是一种试剂。因此,应对它正确地贴标签,适当地贮存,在使用前根据适当的SOP进行测试。如果其效价低于已制定的规程,就不得使用。
4.GLP要求对非临床实验研究所用试剂和化学品应说明使用规程吗? 答:不要求。(三)动物护理
1.从供应单位处得到的患病动物经诊治,证明“健康状况良好”之后,可以用于非临床实验研究吗? 答:GLP中有一些有关指导动物隔离的条款,其中提供了解决上述问题的规程。然而,这种动物是否可用于非临床实验研究必须由主管兽医、课题负责人和在研究中承担工作的其他科学家来回答。
2.GLP是否禁用灵长类动物进行多种非临床实验研究? 答:不禁止。同样,这是属于科学的问题。对于研究中多次使用灵长类动物可能产生的潜在影响的解释,必须予以仔细评估。
3.购买动物订单的照相复制品,经收货人签名并注明日期,可以成为接收动物的充分证据吗? 答:可以。但实际货运证也是可行的。4.FDA是否具有关于动物铺垫材料的准则? 答:没有。但GLP禁止使用任何妨碍研究目标的铺垫材料。5.FDA是否允许使用环氧乙烷来消毒动物饲料? 答:不允许。
6.对于定时怀孕的啮齿动物,某种测试系统不可能长期隔离。GLP是否具体规定每一测试系统的隔离时间? 答:没有。隔离时间是由主管动物护理的兽医制定的,而且制定的时间应足以评价动物的健康状况。
7.应如何处理饲料和水源污染物? 答:实验方案必须明确进行饲料分析以寻找污染物的必要性。如果分析是必要的,则必须列出污染物是什么并详细说明之。应由进行研究的科学家决定是否有必要分析并详细说明污染物。水源污染的处理方法与此类似。
8.铺垫材料应如何处理才得当? 答:处理方式与对饲料和水中可能的污染物进行分析的方法相同。课题负责人和有关的科学家必须考虑铺垫材料对研究可能产生的影响。该结果必须写在书面实验方案上。
9.为了确保非临床实验研究使用的动物的遗传质量,GLP有何要求? 答:这是科学上的问题,GLP并没有特别讨论。在研究中使用的测试系统是否合适,是属于实验方案的范畴,而进行研究的科学家必须遵守所有规定的测试规程。
10.GLP是否要求特定的规程以便对非临床实验研究中应用的动物进行微生物监控? 答:是,所使用的规程必须符合可接受的兽医规范。
11.日本编写的动物护理准则与美国国立卫生研究院(NIH)编写的准则类似,但不完全相同。对日本的准则予以接受吗? 答:日本的准则类似于NIH的准则,而且在重要细节上严格程序不亚于NIH的准则,FDA对此予以接受。
12.饲料污染物分析的次数是多少? 答:如果实验方案要求对污染物分析,那么GLP要求对饲料进行定期分析以确保污染物浓度等于或低于公认浓度。必须应用统计方法来确定分析的次数,因为这取决于干扰实验的污染物的具体化学特征。
13.有必要使用“法定的”分析方法来确定干扰污染物的浓度吗? 答:不必。使用的方法必须适合于分析检验,而FDA保留检查支持分析结果的原始资料的权利。
14.GIP是否要求生产部门专门生产用于非临床实验研究的特种饲料? 答:不要求。
15.动物尸检是否需要单独的房间? 答:不必。GLP要求单独的区域或房间是为了必要时防止对研究产生不利影响的任何活动。如果尸检在动物房间中进行,必须采取措施最大限度地减少可能妨碍研究的干扰因素。
九、受试品和对照品
(一)确定受试品和对照品的特征
1.如果在非临床实验研究中饲料作为对照品,那么是否有必要保留此饲料的样品? 答:有必要,但是,如果受试品在研究中通过饲料以外的途径供给,就不必保留饲料的贮存样品。
2.如果评价受试品的稳定性与研究同时进行,那么受试品标签上标出的失效期应该是什么? 答:在这种情况下,受试品的稳定性是未知的,但定期的分析资料仍然存在。标签应包括此类说明,如“参阅实验方案”或“参阅定期分析结果”,这样受试品的使用者就知道在受试品继续使用以前,现在的分析资料必须进行检查。
3.如果课题负责人或质量保证部门要求分析留样,则是否予以批准? 答:予以批准。但必须保留足够的留样使得样品不至于用完。4.对受试品进行的物理和化学测试是否要求按照GLP进行? 答:根据GLP要求,在非临床实验研究中进行此类测试是为了确定所用的特定批号的受试品的特征,这种测试属于GLP管辖。
(二)测试品和对照品处理 关于对大型动物(牛、马等)进行安全性研究,必须保存受试品的情况记录吗?这些动物能用作食物吗? 答:必须保存受试品的情况记录,至于受过处理的动物能否用作食物,必须与兽医局的有关人员联系。
(三)物品与载体的混合物
1.对于用作阳性对照的对照混合物,GLP是否要求测试其均一性、浓度和稳定性? 答:要求。
2.是否必须对每批受试品或对照品与载体的混合物进行受试品或对照品浓度分析? 答:不必。GLP只要求定期分析受试品或对照品的载体混合物。
3.对受试品或对照品混合物要求定期分析的目的是什么? 答:此要求为书面实验方案规定量的受试品利用测试系统进行工作提供了附加的保证。然而,在大多数情况下,适当保证的获得是通过充分的混合物均匀性研究,适当的SOP以及受过培训的人员。混合设备偶然也会失灵或发生其他无法控制的事件,从而导致剂量应用的错误。这些事件可以通过定期分析得到认识。
4.对于急性研究,必须分析受试品与载体的混合物(一次量研究)吗? 答:必须。但是,若混合物在贮存时稳定,则不必在研究以前进行分析。5.在液体剂量研究中,通过稀释最高剂量的药液来得到受试品混合物,那么应该分析哪个剂量? 答:最低剂量比较适当,因为它能证明稀释的效果。然而, GLP不禁用任何其他剂量。
6.在非临床实验的急性研究中,均一性研究是否必须在受试品的溶液和混悬液中进行? 答:是在受试品的混悬液而不是真溶液中进行。
7.在急性研究中所使用的受试品混合物的分析方法有疑问: 通常在产品的研制阶段,分析方法并不完善,使分析部门安排分析工作很困难;同时由于使用了新鲜溶液,所以稳定性不成问题;并且在获得对研究许可证或上市许可证的批准过程中,急性研究并非关键。鉴于此事实,是否还有必要分析受试品混合物呢? 答:有必要。尽管在评估人用药品的安全性时,急性研究可能并不重要,但是在评估动物药,生物制品和某些食品添加剂的安全性时,急性研究就显得很重要。因此,必须确保测试系统的剂量供 给是按照书面实验方案上规定的数量。若受试品混合物贮存时稳定,在该混合物使用前,GLP并不要求进行分析。
十、进行非临床实验研究的实验方案(一)实验方案
1.建议非临床实验研究开始和完成的日期是什么? 答:对确定这些日期尚有许多困难,而对其正确解释会影响到 GLP的许多方面。因此提供下列分类说明:在准备实验方案时, 课题负责人必须向管理部门建议大概的研究时间。因此,根据 GLP有关章节,要求在方案中提议研究的开始和完成日期。若这些日期是在方案中确定,那么它们就颇有些自由度。适当的确定日 期可以是从对测试系统第一次到最后一次给药的日期;也可从将测试系统分配给实验部门的那天起到最后一只测试动物的尸检为止;还可以从测试系统的接收日期到最后的病理组织检查的日期为止;或者是上述的结合,或者是任何其他合理的开始和完成日期。然后,方案由课题负责人签名并呈交给管理部门申请批准。
如果经过管理部门批准、签名和注明日期,则此时研究就成为受到指导的研究并必须记载在基本进度表上。在课题负责人递交签过名和日期的总结报告以前,研究一直按照基本进度表进行。因此,根据基本进度表的用意,研究的开始日期是管理部门批准方案的日期,而完成日期是课题负责人在总结报告上签名的日期。上述时间范畴都不必用来定义GLP有关章节的研究条款。对于这些条款,可以使用毒理学文献上查到的传统术语。2.报告中应全面包括分析方法吗? 答:不必。实验方案必须说明要进行测试的类型和次数。参考文献引证或适当的SOP可以确定其类型。
3.每一个非临床实验研究是否都需要由主办者批准的特定方案? 答:需要。然而,指导研究的实验室也有资格充当主办者。
4.如果在研究中出现了没有预料到的情况,而有必要稍微更改操作,必须将此作为方案修正稿向管理部门汇报吗? 答:没有预料到的情况如果只有一时效应(样品采集的日期不 同,动物的称重不同),就只需在原始资料的总结报告中予以汇报。但是,这种情况如果导致了系统变化,比如SOP或书面实验方案发生了变化,就必须以方案修正稿的形式汇报。方案无须事先制定,但必须尽快制定。
5.在非临床研究中,工厂的病理学家想从动物身上取出组织进行探索性研究。该组织不是非临床实验研究设计的一部分,而结果也不必与非临床实验研究有关。GLP对此有何要求? 答:实验方案必须指出此组织是从实验的动物取得,而用于探索性研究。如探索性研究的观察结果影响非临床实验研究的结果解释,那么该研究必须在总结报告中予以汇报。
6.实验方案必须列举用于具体研究的SOP吗? 答:方案必须列举研究中进行的测试、分析和测量的种类和次数。只要属于SOP管辖的,都必须列在方案中。
7.GLP是否要求对每一受试品进行吸收研究? 答:不要求。为了达到研究计划的科学目的,如果需要进行吸收研究,那么GLP要求书面实验方案必须说明用来测定吸收的方法。是否需要进行吸收研究属于科学问题,须由进行研究的科学家 决定。8.谁评估方案的有效性(动物的数量,受试品的剂量,测试系统等)? 答:进行研究的科学家使用科学文献、已出版的准则、执法机构的建议和以前的实验工作来评估实验方案。
(二)非临床实验研究
1.在非临床实验研究中收集的原始资料必须由第二个人共同签字吗? 答:不必。
2.GLP的哪些要求适合于输入计算机的资料认可系统? 答:公认的系统必须满足下列标准。
(1)只有被批准的人员方可准备数据资料的款目。
(2)可以不删除资料的款目,但资料的修改必须注明修改日期并提供修改理由。
(3)资料库应尽可能防止遭到破坏。
(4)SOP必须说明确保资料有效性的规程。
(5)磁介质或硬件输出资料均可认为是原始资料。
3.在日本,雇员不在原始资料记录上签字,却宁可使用只有雇员才有的正式印章。这一规程可以接受吗? 答:可以。
4.组织切片必须具备GLP说明的全部样品标签资料吗? 答:不必。只要这些号码能转译成有关条款所要求的资料,新添的号码也是允许的。
5.常规实验是否需要正式的说明(说明在原始资料中做了什么,比如:①经鉴定的动物;②剃光脸的兔子;③特殊的剂量规定;④动物禁食)? 答:是的。
6.GLP是否要求将原始资料款目装订成册的笔记本? 答:不要求。
7.如果转抄后的原始资料由签名和注上日期来证明是准确的, 则人工转抄原始资料到笔记本上,是否予以承认? 答:GLP从原则上并不反对这么做。但这不是理想的方法, 因为难免有抄错的可能。所以只在必要时使用这种方法,同时也应保存原始资料。
十一、记录和报告
(一)非临床实验研究结果的报告
1.是否必须准备参与科学家的报告并将此附在总结报告中?或者参与科学家的报告能否包括在课题负责人准备的总结报告中,并由每一参与科学家签名? 答:参与科学家的签名报告必须附在总结报告中。
2.GLP有关条款是否规定递交总结报告的程序? 答:有关条款规定资料必须写入总结报告中呈送,但具体程序由实验室决定。
3.是否所有可能影响资料质量的情况都必须在总结报告中说明? 答:是。
4.非临床实验研究的总结报告由谁批准? 答:GLP并没有讨论总结报告的批准问题。根据GLP,如果总结报告由课题负责人签名并注明日期就是法定的。如果审评总结报告的人要求更改,则这种更改必须以正式修正稿的形式出现。
5.根据有关条款,化学方面的资料可以在研究许可证申请或上市许可证申请时另行报告吗? 答:可以,但总结报告必须提及化学资料的来源。
6.是否每个参与研究的人都必须在总结报告中指明身份? 答:不必。需要在总结报告中指明的只是课题负责人的姓名、其他参与科学家的姓名以及所有主管人员的姓名。
7.已经检查过的研究阶段是否需要在总结报告的质量保证声明中指出? 答:不必。
8.如果在研究结束时发现与实验方案有偏差怎么办? 答:必须在总结报告和研究记录中说明偏差。
9.主管机构如何审查非临床实验研究的中期报告? 答:中期报告与最后报告的处理方法相同,即它们须经质量保证部门审评以保证资料摘要能准确地反映原始资料。
(二)记录和资料的存放、检索
1.某些原始资料的记录不是研究的专门内容(有害动物控制, 仪器校准)。它们必须存卷于每一研究档案中吗? 答:不必。但它们应按可检索的方式,比如按年、月、日顺序存卷于档案中。
2.质量保证记录必须保存在哪里? 答:在研究结束时,质量保证记录和检查报告必须保留在档案中。
3.非临床实验研究结束时,合同人可以将所有的原始资料、研究记录以及样品都呈送给主办者吗? 答:条例并没有具体讨论这个问题。有关条款要求合同实验室将所有原始资料和记录都转交给主办者。同样,有关条款也允许原始资料和研究记录贮存在其他地方(合同实验室以外的地方),只要合同实验室的档案提及其他贮存地点,而且总结研究报告也按照有关条款的要求指明其他存放场所。因此,从非临床实验研究结束的日期起就允许主办者保留所有的原始资料。然而,据常识判断,合同实验室将保留上交给主办者的资料副本。
4.课题负责人或病理学家负责存放和保留样品及原始资料吗? 答:负责。GLP允许多个档案存放场所,只要中心档案保管处对这些场所予以说明,而场所也提供了充分的存放条件,且要指出非准莫人。
(三)记录的保留
1.对既不易变又稳定的成分进行血液和尿液的样品分析,是否有必要保留样品直到最稳定的成分变质为止? 答:所有样品的保留时间必须按照条例的规定,或者保留到样品的质量使再次评审失去意义为止,关键是看这两个时间哪个短再决定。
2.对GLP管理的代谢研究,整个组织均一化后得到的一部分用来检验。是否有必要保留所有的剩余均匀物作为留样? 答:不必要。只须保留足够量的代表样品以重复原始测量。3.如果用于急性研究的动物要进行尸检。是否有必要保留其器官作为研究样品? 答:有必要。
十二、依从性修正案
1.没有按照GLP进行的急性研究必须在依从性修正案声明中予以说明吗? 答:是的。
2.对于GLP豁免的初步探索性研究,符合修正案声明涉及的内容范围应有多广? 答:声明应简洁,并指出研究是GLP豁免的。
3.对于合同非临床实验研究,谁负责准备依从性修正案中所要求的GLP说明? 答:制定依从性修正案声明是产品项目资助者的职责,而此声必须作为研究许可证申请或上市许可证申请的一部分而提交。然而,合同人必须为主办者辨别每一非临床实验研究中的非GLP行为,以便编写正确的依从性修正案声明。
4.谁在依从性修正案声明上签字? 答:在依从性修正案声明上签名的人与在法定的研究许可证申 请或上市许可证申请上签字的人,可以是工厂里的同一个人。
5.每一非临床试验研究都必须准备有关条款所要求的特定的依从性修正案声明吗? 答:是的。对于所有非临床实验室都必须鉴定GLP偏差。任务的完成可以通过制定一份说明,其中包括各个正式档案中的所有安全性研究。正式档案中的依从性修正案声明与动物安全性研究的档案必须安排在相接近的位置。
十三、总则
1.自1979年6月20日以来,是否有过不合格的非临床实验室? 答:没有。
2.FDA是否拒绝没有完全按照GLP进行的非临床实验研究? 答:不一定。GLP的实施计划对这个问题提供了指导。FDA 要想拒绝一项研究,必须找到与GLP不相依从之处,而且FDA必须在检查时发现,与GLP的偏差实质上损害了研究的质量和完整性。
3.SOP的副本必须与研究许可证申请或上市许可证申请一同呈送吗? 答:不必。
4.对于在完成以前就被中止的非临床实验研究应该做些什么? 答:主管机构承认许多情况(疾病暴发、停电等)都可能导致非临床实验研究的过早中止。在这些情况中,必须拟定短期的总结报告以说明研究中止的原因。
5.对于动物设施的环境控制(温度、湿度和照明),主管机构是否制定了允许限度? 答:没有。这是科学问题,必须在实验方案中予以说明。当然,必须保存准确记录。
来源: 国家认证中心
美国FDA对GLP常见问题的答复(英文版)
FREQUENT QUESTIONS AND ANSWERS(FQA)
OF FDA ON GLP
FREQUENT QUESTIONS AND ANSWERS（Chinese Version）Since June 20, 1979, the agency has been asked many questions on the Good Laboratory Practice regulations(GLP's, 21 CFR 58).In accord with agency procedures, responses have been prepared and copies of the aociated correspondence have been filed in the Dockets Management Branch(HFA-305).The responses have also been provided to the bioresearch monitoring program managers and to the district offices in order to ensure consistency of interpretation and equity of program operation.Unfortunately, the numerous filed correspondences contain many repeat questions that are not categorized to relate to the specific GLP suppart and section.On occasion, the answers appear to be somewhat cryptic.These disadvantages serve to limit the utility of the correspondences as advisories to our headquarters and field offices.This document, therefore, consolidates all GLP questions answered by the agency during the past 2 years, clarifies the questions and answers as needed, and relates the questions and answers to the specific pertinent provisions of the GLPs.It represents a digest of some 30 letters, 160 memoranda of telephone conversations, 34 memoranda of meetings and 30 miscellaneous correspondences that have been iued by agency personnel.The document does not duplicate questions and answers that were dealt with in the August, 1979 Post Conference Report on the Good Laboratory Practice Regulations Management Briefings.This document should be reviewed by field investigators proir to making GLP inspections and by headquarters personnel involved in the GLP program.Questions should be directed to :
Dr.Paul D.Lepore
Bioresearch Monitoring Staff, HFC-30
Food and Drug Administration
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857
301-443-1390
SUBPART A
GENERAL PROVISIONS
Section 58.1 Scope.1.Do the GLPs apply to validation trials conducted to confirm the analytical methods used to determine the concentration of test article in animal tiues and drug dosage forms? No.2.Do the GLPs apply to the following studies on animal health products:
overdosage studies in the target species, animal safety studies in the target species, tiue residue accumulation and depletion studies, and udder irritation studies? Yes.3.Do the GLPs apply to safety studies on cosmetic products?
No.Such studies are not carried out in support of a marketing permit.However, the GLPs represent good quality control;a goal that all testing facilities should strive to attain.4.Do safety studies done to determine the potential drug abuse characteristics of a test article have to be done under the GLPs?
Yes they do, but only when the studies are required to be submitted to the agency as part of an applicaion for a research or marketing permit.5.Do the GLPs apply to the organoleptic evaluation of proceed foods? No.6.Do the GLPs apply to all of the analytical support work conducted to provide supplementary data to a safety study?
The GLPs apply to the chemical procedurs used to characterize the test article, to determine the stabilitly of the test article and its mixtures, and to determine the homogeneity and concentration of test article mixtures.Likewise, the GLPs apply to the chemical procedures used to analyze specimens(e.g.clinical chemistry, urinalysis).The GLPs do not apply to the work done to develop chemical methods of analysis or to establish the specifications of a test article.7.Is it poible to obtain an exemption from specific provisions of the GLPs for special nonclinical laboratory studies?
Yes.The GLPs were written with the aim of being applicable to a broad variety of studies, test articles and test systems.Nonethele, the agency realizes that not all of the GLP provisions apply to all studies and, indeed, for some special studies certain of the GLP provisions may compromise proper science.For this reason, laboratories may petition the agency for exemption for certain studies from some of the GLP provisions.The petition should contain sufficient facts to justify granting the exemption.8.Are subcontractor laboratories that furnish a particular service such as ophthalmology exams, reading of animal EDGs, EEGs, EMGs, preparation of blocks and slides from tiues, statistical analysis and hematology covered by the GLPs?
Yes, to the extend that they contribute to a study that is subject to the GLPs.Section 58.3 Definitions.1.Are animal cage cards considered to be raw data?
Raw data is defined as “any laboratory worksheets, records, memorandum, notes?that are the result of original observations and activities?.and are neceary for the reconstruction and evaluation of the report of that study.” Cage cards are not raw data if they contain information like animal number, study number, study dates, and cage number(information that is not the result of original observaions and that is not neceary for study reconstruction).However, if an original observation is put of the cage cards, then all cards must be saved as raw data.2.Are photo copies of raw data which are dated and verified by signature of the copier considered to be “exact” copies of the raw data? Yes.3.Are records of quarantine, animal receipt, environmental monitoring, and instrument calibration considered to be raw data? Yes.4.A laboratory conducts animal studies to establish a baseline set of data for a different test species/strain.No test article is administered but the toxicology laboratory facilities and procedures will be used and the resulting data may eventually be submitted to the agency as part of a research or marketing permit.Are the studies considered to be nonclinical laboratory studies that are covered by the GLPs?
Generally, a nonclinical laboratory study involves a test article studied under laboratory conditions for the prupose of determining its safety.The cited example does not fit the definition so it would not be covered by the GLPs.Since the data from the baseline studies may be used to interpret the results of a nonclinical laboratory study, it is recommended, but not required, that the study be conducted in accord with GLPs in order to ensure valid baseline data.5.The definition of “nonclinical laboratory study” excludes field trials in animals.What is a field trial in animals?
A field trial in animals is similar to a human clinical trial.It is conducted for the purpose of obtaining data on animal drug efficacy and it is excluded from coverage under the GLPs.6.Necropsies are done by prosectors trained by and working under the supervision of a pathologist.The necropsy data are recorded by the prosector on data sheets, and when making the final report, the pathologist summarizes the data collected by the prosector as well as by him/herself.What constitutes the raw data in this example?
Both the prosector's data sheets as well as the signed and dated report of the pathologist would be considered raw data.7.Is a computer print-out derived from data transferred to computer media from laboratory data sheets considered to be raw data? No.8.Are the aay plates used in the 10t1/2 mammalian cell transformation aay considered to be specimens? Yes.9.If a firm uses parapathologists to screen tiue preparations, are the parapathologists' data sheets considered to be raw data? Yes.Section 58.10 Applicability to studies performed under grants and contracts.1.Certain contracts specify that a series of nonclinical laboratory studies be done on a single test article.Do the GLPs permit the designation of different study directors for each study under the contract? Yes.2.Do the GLPs require that a sponsor approve the study director for a contracted study? No.Testing facility management designates the study director.3.A firm functions as a primary contractor for nonclinical laboratory studies.The actual studies are then subcontracted to nonclinical laboratories.Is the firm considered to be a “sponsor”?
The GLPs define “sponsor” as a person who initiates and supports a nonclinical laboratory study.Sponsorship in the cited example would be determined by the specific provisions of the contract.4.Who is responsible for test article characterizationan inspection undertaken as a periodic, routine determination of a laboratory's compliance with the GLPs, it includes examination of an ongoing study as well as a completed study;A data auditany of a series of inspections conducted for various compelling reasons(questionable data in a final report, tips from informers, etc.);A followup inspectionacquisition systems?
An acceptable system must satisfy the following criteria:
(1)Only authorized individuals can make data entries，(2)data entries may not be deleted, but changes may be made in the form of dated amendments which provide the reason for data change，(3)the data base must be made as tamperproof as poible，(4)the SOPs should describe the procedures used for ensuring the validity of the data, and
(5)either the magnetic media or hard-copy printouts are considered to be raw data.3.In Japan, employees do not sign raw data records but rather they use an official seal which is unique to the employee.Is this an acceptable procedure? Yes.4.Do tiue slides have to carry the complete sample labeling information stated in the GLPs? No, acceion numbers are permitted providing that these numbers can be translated into the information required under Section 58.130 ?
5.Is a positive notation(a statement of what was done in the raw data)required for routine laboratory operations such as:
(a)identifying animal，(b)shaving or abrading rabbits，(c)specific dosing procedures, and
(d)fasting of animals? Yes.6.Do the GLPs require the entry of raw data into bound notebooks? No.7.Is it acceptable to manually transcribe raw data into notebooks if it is verified accurate by signature and date?
Technically the GLPs do not preclude such an approach.It is not a perferred procedure, however, since the chance of transcription errors would exist.Accordingly, such an approach should be used only when neceary and in this event the raw data should also be retained.SUBPART J
RECORDS AND REPORTS
Section 58.185 Reporting of nonclinical laboratory study results.1.Do contributing scientist's reports have to be prepared and appended to final reports or can the contributing scientist's report be included in the final report prepared by the study director and signed by each contributing scientist?
The signed reports of contributing scientists should be appended to the final report.2.Does Section 58.115(a)describe the format for submiion of a final report?
The cited section describes the information that has to be submitted in a final report but the specific format is left up to the laboratory.3.Do all circumstances that may have affected the quality of the data have to be described in the final report?
Yes.4.Who approves the final report of a nonclinical laboratory study?
The GLPs do not addre the iue of approval of the final report.According to the GLPs, the final report is official when it is signed and dated by the study director.If persons reviewing the final report request changes, then such changes must be made by way of a formal amendment.5.Can the chemistry information required by Section 58.185(a)(4)be located elsewhere in the application for a research or marketing permit?
Yes.The final report should, however, reference the location of the chemistry information.6.Does everyone who participated in a study have to be identified in the final report?
No.The final report need identify only the name of the study director, the names of other participating scientists, and the names of all supervisory personnel.7.Does the phase of the study which has been inspected need to be identified in the QAU statement in the final report? No.8.How are protocol deviations which are discovered after the completion of the study to be handled?
The deviations should be described in the final report and in the study records.9.How does the agency view interim reports of nonclinical laboratory studies?
Interim reports are to be treated the same as final reports, i.e.they are to be reviewed by the QAU so that the summarized data accurately reflects the raw data.Section 58.190 Storage and retrieval of records and data.1.Certain raw data records are not study specific(pest control, instrument calibration).Must these be filed in the archives in each study file?
No.These can be filed in a retrievable fashion such as chronological in the archive.2.Where should the QAU records be retained?
At the completion of a study, QAU records and inspection reports should be retained in the archives.3.At the termination of a nonclinical laboratory study, can a contractor send all of the raw data, study records, and specimens to the sponsor of the study?
The regulations do not specifically addre this iue.Section 58.195(g)requires contract laboratories that go out of busine to transfer all raw data and records to the sponsor.Likewise, Section 58.190(b)permits raw data and study records to be stored elsewhere(other than the contract laboratory location)provided that the contract laboratory's archives have reference to the other locations and provided that the final study report identifies the other locations as directed by Section 58.195(a)(13).Consequently, it is permiible for the sponsor to retain all raw data and records from the date of termination of the nonclinical laboratory study.Common sense dictates, however, that the contract laboratory keep copies of the material that has been forwarded to the sponsor.4.Can a study director or a pathologist be responsible for storing and retaining specimens and raw data?
Yes, the GLPs permit multiple archival locations provided that these locations are identified in the central archives and that they provide adequate storage conditions and authorized acce features.Section 58.195 Retention of records.1.With regard to blood and urine specimens which are analyzed for both labile and stable constituents, is it neceary to retain the specimen until the most stable constituent deteriorates?
All specimens should be retained for the term required by the regulations or for as long as their quality permits meaningful reevaluation, whichever is shorter.2.For a GLP regulated metabolism study, whole tiuses are homogenized and aliquots thereof are used for analysis.Is it neceary to retain all of the remaining homogenate as a reserve sample? No, it is only neceary to retain a representative sample large enough to repeat the original measurements.3.If animals used in acute studies are subjected to necropsy, is it neceary to retain the organs as study specimens? Yes.CONFORMING AMENDMENTS
1.Do acute studies not done in conformity with the GLPs have to be identified in the conforming amendment statement? Yes.2.How extensive should the conforming amendment statement be for preliminary exploratory studies that are exempt from GLP coverage?
The statement should be brief and indicate the GLP-exempt status of the study.3.For contracted nonclinical laboratory studies, who is responsible for preparing the GLP compliance statement required by the conforming amendments?
The preparation of the conforming amendment statement is the responsibility of the product sponsor and the statement should be submitted as part of the application for a research or marketing permit.The contractor, however, should identify for the sponsor those non GLP practices which were used in each nonclinical laboratory study so that a proper conforming amendment statement can be prepared.4.Who signs the conforming amendment statement?
This can be the same individual in the firm who signs the official application for a research or marketing permit.5.Is a specific conforming amendment statement as required by Part 314(f)(7)to be prepared for each nonclinical laboratory study?
Yes.GLP deviations have to be identified for all nonclinical laboratory studies.This can be done by preparing a single comprehensive statement which includes all safety studies in the respective official filing.The conforming amendment statement in the official filing should be located in proximity to the animal stafty studies section.GENERAL 1.Have any nonclinical laboratories been disqualified since June 20, 1979? No.2.Does FDA reject nonclinical laboratory studies that have not been conducted in full compliance with the GLPs?
Not necearily.The GLP Compliance Program provides guidance on the iue.For FDA to reject a study, it is neceary to find that there were deviations from the GLPs and that these deviations were of such a nature as to compromise the quality and integrity of the study covered by the agency inspection.3.Must copies of the SOPs be submitted along with an application for a research or marketing permit? No.4.What should be done about nonclinical laboratory studies that are stopped prior to completion?
The agency recognizes that a variety of circumstances(disease outbreak, power failures, etc.)can lead to the premature termination of a nonclinical laboratory study.In thses cases, a short final report should be prepared that describes the reasons for study termination.5.Has the agency established permiible limits for environmental controls(temperature, humidity and lighting)for the animal facilities?
No, these are scientific matters that should be described in the protocol and/or the SOPs.Of course, accurate records should be maintained.
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